Mechanisms of muscle atrophy during renal failure

Abstract

Le tissu musculaire est la principale réserve protéique de l’organisme. Sa masse est régulée par les processus cellulaires de protéolyse et de protéosynthèse. De nombreuses situations physiologiques ou pathologiques conduisent à une diminution de la masse musculaire. La compréhension des mécanismes de l’atrophie musculaire est nécessaire pour envisager des stratégies thérapeutiques. L’un des objectifs de ce travail était donc d’identifier les modifications métaboliques survenant au cours d’une atrophie musculaire engendrée par une insuffisance rénale, en se focalisant plus particulièrement sur le rôle de la protéolyse.Nous avons d’abord étudié chez le rat l’impact d’une insuffisance rénale aiguë induite par injection de gentamicine sur le muscle squelettique. Nous avons constaté, malgré une atrophie musculaire peu marquée, une augmentation importante de l’expression des E3 ligases musculaires MuRF1 et MAFbx (système protéolytique ubiquitine protéasome, UPS). Aucune augmentation n’a été observée pour les E3 ligases Nedd4, Trim32 et FbxO30/MUSA1. Ces changements concernaient les muscles rapides indiquant leur plus grande sensibilité à l’atrophie induite par l’insuffisance rénale. De plus, l’augmentation de l’expression de MuRF1 et MAFbx était corrélée à la sévérité de l’insuffisance rénale. MuRF1 et MAFbx apparaissent donc comme marqueurs sensibles et précoces de l’atrophie musculaire dans ce modèle.Dans un second temps, des biopsies musculaires chirurgicales ont été réalisées au cours d’interventions programmées chez des patients atteints d’un cancer bronchique (LC), hémodialysés chroniques (HD) ou indemnes de pathologies (CT). Nous avons retrouvé une augmentation de l’expression des ARNm de plusieurs acteurs de l’UPS (dont les E3 MuRF1 et MAFbx) et de l’autophagie chez les patients LC et HD. En spectrométrie de masse, plus de 230 protéines sur 1700 identifiées étaient exprimées de façon différentielle dans le muscle de patients LC et HD par rapport aux patients CT. Ces protéines sont impliquées dans la protéolyse, le métabolisme des acides aminés, la glycolyse, la phosphorylation oxydative, la défense contre le stress oxydant, la contraction musculaire, la matrice extracellulaire et l’organisation du cytosquelette musculaire.Nous avons donc identifié un programme d’atrophie musculaire comprenant l’activation de l'UPS et de l'autophagie et s’accompagnant de modifications métaboliques caractérisées principalement par une augmentation de la glycolyse et une dysfonction mitochondriale. Les mécanismes en jeu sont autant de pistes pour la mise au point de traitements de l’atrophie musculaireRésumé indisponible