Tolerability and efficacy of chemotherapy avoiding anthracycline regimen were examined histologically in ER negative and HER２positive elderly and poor risked breast cancer patients because of serious toxicity of Anthracycline regimen. Neo-adjuvant chemotherapy with ４ to ６ courses of Paclitaxel with Trastuzumab was given to ６ patients, Pertuzumab was added in 2 cases to obtain complete response. Adverse events were controllable, the primary treatment was completed without reducing the dose of drugs（RDI was １００％）. Clinical CR rate was recognized in all ６ patients and pathological CR was proved in all of the operated５cases

Aoyama, Mariko

Inoue, Seiya

Ishikawa, Masashi

Matsuyama, Kazuo

Miyauchi, Takayuki

Morimoto, Masami

Sasa, Soichiro

Takechi, Hirokazu

Tangoku, Akira

Tashiro, Yoshihiko

Toba, Hiroaki

Yoshida, Takahiro

Japanese

Tokushima University Institutional Repository

原 著HER２陽性高齢者乳癌に対する Anthracycline 系薬剤回避レジメンの忍容性と有効性についての検討武 知 浩 和１），森 本 雅 美３），田 代 善 彦２），松 山 和 男２），宮 内 隆 行２），石 川 正 志２），笹 聡一郎３），青 山 万理子３），井 上 聖 也３），鳥 羽 博 明３），吉 田 卓 弘３），丹 黒 章３）１）公立学校共済組合四国中央病院乳腺内分泌外科２）同 外科３）徳島大学大学院医歯薬学研究部胸部・内分泌・腫瘍外科（令和２年３月３日受付）（令和２年３月２７日受理）HER２（Human epidermal growth factor receptor２）陽性乳癌に対する標準レジメンは Anthracycline 系薬剤から Taxane 系薬剤に抗 HER２薬剤を併用するものが推奨されている１）。しかしながら Anthracycline 系薬剤は有害事象が多く発生し，忍容性が低い高齢者や PerformanceStatus（PS）不良例では治療完遂に難渋することも多い。Anthracycline 系薬剤を回避しても，抗 HER２療法を中心としたレジメンが有効であったとする報告２）が散見されている。今回われわれは Paclitaxel に Trastuzumabならびに Pertuzumab を併用する術前化学療法レジメンの忍容性と有効性を検討した。６例の高齢者に施行した結果，本レジメンは高齢者や PS 不良症例に対しても十分な忍容性があり，著明な治療効果が認められた。The National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは HER２陽性乳癌に対しては pT１b 以上，すなわち浸潤径５mm 以上で化学療法を併用する抗HER２療法実施が推奨されている。その際Anthracycline系薬剤をレジメンとする化学療法を先行後に Taxane 系薬剤と Trastuzumab（Tmab），効果不十分の場合は Per-tuzumab（Pmab）を併用する化学療法/抗 HER２療法が標準とされる１）。しかし，Anthracycline 系薬剤は有害事象として，骨髄抑制だけでなく悪心・嘔吐をはじめとした消化管症状や不整脈や心不全などの心毒性が比較的多く発生し，特に高齢者や Performance Status（PS）不良患者においては十分なサポーティブケアを実践しても治療に難渋するケースを少なからず経験してきた。今回，われわれは高齢および PS 不良であったホルモン受容体（HR）陰性かつ HER２陽性乳癌患者に対してAnthracycline 系薬剤を回避し，抗 HER２療法を中心とする術前化学療法を実施した症例を後ろ向きに検討した。その忍容性と有効性について報告する。方 法２０１７年４月から２０１９年３月までの２年間に徳島大学病院において化学療法/抗 HER２療法を実施した HR 陰性かつ HER２陽性乳癌患者１６例のうち，７０歳以上もしくはPS２以上の患者を対象として６例を抽出した。６例とも徳島大学病院の院内倫理委員会を通過した食道乳腺甲状腺外科治療方針に基づいて，十分なインフォームドコンセントのもとに，全例に術前化学療法を実施した。weekly Paclitaxel（PTX）（８０mg/m２）３週連続投与に３週ごとTrastuzumab（効果不十分な場合はPertuzumabを追加）を併用投与する方法を４～６コース実施するレジメンを採用した。Docetaxel（DTX）ではなく PTXを選択した理由は有害事象が比較的軽度であり忍容性が高いと考えたためである。評価項目は治療完遂率，Relative dose intensity（RDI），Pathological Complete Response（pCR）達成，そして有害事象（Adverse event：A．E．）の４項目とした。なお治四国医誌 ７６巻１，２号 ６９～７２ APRIL２５，２０２０（令２） ６９療効果および有害事象の基準については，それぞれ Res-ponse Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）v．１．１ならびに Common Terminology Criteria for Ad-verse Events（CTCAE）v５．０に準拠した。結 果Table に提示したように対象患者は６名で，平均年齢は７２．６歳であった。７０歳以上を対象としたが，６３歳の１例は交通外傷後後遺症により PS３であり，対象とした。全例初診時に針生検を実施しており，浸潤性乳管癌と診断が確定していた。サブタイプはホルモン受容体陰性，HER２陽性のいわゆるpure HER２typeであった。ClinicalStage はⅠ，ⅡA，ⅡB，ⅢA～ⅢC までそれぞれ１例ずつとなった。レジメンは PTX/Tmab が４例，PTX/Tmab/Pmab が２例であった。全例治療完遂できた。有害事象としては３例に末梢神経障害を認めたが，Grade２までと軽症であった。また１例に Grade３の好中球減少がみられたが，G-CSF 投与により治療継続可能であった。また全例 RDI は１．０であり，減量することなく治療完遂できていた。６例中５例に対して徳島大学病院において手術施行したが，全例 pCR を達成していた。１例（症例６）は手術拒否されたため tri weekly Tmab/Pmab 投与を６ヵ月継続した時点で初期治療終了とした。画像所見（Fig．１，２，３）から cCR（clinical CR）達成できていたと判断している。なお経過観察も徳島大学病院でおこなっており，現時点で全例，無再発生存中である。考 察HER 2 過剰発現は従来，予後不良因子と認識されてきた。しかし Trastuzumab のなどの抗 HER２療法の進歩により，予後は著明に改善しており，現在 HER２は予後予測因子ではなく，治療効果予測因子としての意義が重要視されている。乳癌診療ガイドライン２０１８年版では HER２陽性乳癌に対する術後化学療法と Trastuzumab 併用療法は強く推奨されている。術後化学療法実施例と術前化学療法実施例の間での治療効果に有意差は無いとされているが３），HER２陽性乳癌においては pCR 達成が無再発生存期間や全生存期間延長に関する予後予測因子になりえるとされていることもあり４），徳島大学病院 食道乳腺甲状腺外科では HER２ type．乳癌に対しては術前化学療法を選択する方針としている。HER２陽性乳癌に対しては Anthracycline 系薬剤投与後に Taxane 系薬剤を併用しつつ Trastuzumab などによる抗 HER２療法をおこなうレジメンが標準的とされる１）。しかしながら Anthracycline 系薬剤は骨髄抑制だけでなく消化器有害事象，心毒性などが比較的多く発生し，特に高齢者においては治療完遂に難渋するケースを多く経験してきた。そのような中，単アーム第Ⅱ相試験ではあるものの，腫瘍径３cm 以下かつリンパ節転移を認めない HER２陽性乳癌に対して PTX/Tmab をレジメンに術後療法を実施した場合に良好な結果が得られたとの報告がある２）。さらに NeoSphere 試験は HER２陽性乳癌に対する術前化学療法実施症例を検討しているが，Tmab 単独と比較して Tmab/Pmab 併用群は有意にpCR 率が上昇していたと報告され５），わが国でも周術期治療として保険収載され，進行度次第では上乗せすべきとされている。これらの報告に基づいて今回６例の高齢者および PS不良 HER２陽性乳癌症例に対して Anthracycline 系薬剤を回避した術前化学療法を実施した。６例中２例ではPertuzumab を上乗せした。結果的には全例 RDI は１．０Table 症例Case Age PS cStage Regimen RDI pCR AE１ ７７ ０ ⅢA PTX/Tmab×４ １ 〇 G３neutropenia２ ７２ ０ ⅡA PTX/Tmab/Pmab×６ １ 〇 G１neuropathy３ ７０ ０ ⅡB PTX/Tmab×６ １ 〇４ ６３ ３ ⅢB PTX/Tmab×６ １ 〇 G２neuropathy５ ８２ １ Ⅰ PTX/Tmab×４ １ 〇６ ７２ ０ ⅢC PTX/Tmab/Pmab×６ １ × G２neuropathyPS：Performance Status，RDI：Relative Dose Intensity，pCR：Pathological Complete Response，AE：Adverse Event武 知 浩 和 他７０と減量することなく治療完遂することができた。有害事象も重篤なものは認めなった。手術施行した５例全例でpCR を達成し，手術拒否となった１例でも画像上腫瘍消失いわゆる cCR を達成できたと判断しており，局所進行症例も含んでいたにもかかわらず著明な治療効果を挙げることができたと考えている。以上から HER２陽性乳癌に対する Taxane 系薬剤（今回は全例 PTX 採用した）に Trastuzumab（場合によっては Pertuzumab を併用した）を併用投与する，いわゆる Anthracycline 系薬剤回避レジメンは高齢者や PS 不良症例においても十分な忍容性があり，さらに著明な治療効果を期待できる可能性があると思われた。文 献１）Reto, R., Davies, C., Godwin, J., Gray, R., et al . : EarlyBreast cancer Trialists’ Collaborative Group（EBC-TCG）. Comparisons between different polychemo-therapy regimens for early breast cancer. Meta-analyses of long-term outcome among１００．０００womenin １２３ randomised trials. Lancet.，３７９（９８１４）：４３２‐４４，２０１２２）Tolaney, S. E., Barry, W. T., Dang, C. T., Yardley, D.A., et al . : Adjuvant paclitaxel and Trastuzumab fornode-negative, HER２positive breast cancer. N EnglJ Med.，３７２（２）：１３４‐４１，２０１５３）Mieog, J. S., van der Hage, J. A., van de Velde, C. J. :Preoperative chemotherapy for women with opera-ble breast cancer. Cochrane Database Syst Rev.，（２）：２００７４）Broglio, K. R., Quintana, M., Foster, M., Olinger, M.,et al . : Association of pathologic complete responseto neoadjuvant therapy in HER２ positive breastcancer with long-term outcomes : a meta-analysis.JAMA Oncol.，２（６）：７５１‐６０，２０１６５）Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y. H., Tseng, L. M., etal . :５‐year analysis of neoadjuvant pertuzumab andtrastuzumab in patients with locally advanced, inflam-matory, or early-stage HER２‐positive breast cancer（NeoSphere）a multicentre, open-label, phase２ran-domised trial. Lancet Oncol.，１７（６）：７９１‐８００，２０１６Fig.１ Preoperative echogram of the patient No６① Echogram showed main tumor in upper-outer region ofleft breast with multiple swelling lymph nodes.② There was over ５cm diameter hypoechoic mass in Carea of left breast. We performed core needle biopsy tothe tumor.③ There were remarkably swelling axillary lymph node.We diagnosed that lymph nodes metastasis was posi-tive.Fig.２ Preoperative MRI ImagingGadrinium-enhanced contrast T１‐weighted MRI images ofthe patient No ６ showed ５cm of left breast tumor（leftwhite arrow）and multiple lymph nodes metastasis（rightwhite arrows）.Fig.３ MRI images after primary chemotherapyBreast tumor and lymph nodes metastasis were disappear-ed after６course of primary chemotherapy with paclitaxel,trastuzumab, and additional pertuzumab.高齢者乳癌に対する Anthracycline 回避レジメン ７１Tolerability and efficacy of a chemotherapy regimen avoiding Anthracycline for HER 2positive elderly and poor risked breast cancer patientsHirokazu Takechi１）, Masami Morimoto３）, Yoshihiko Tashiro２）, Kazuo Matsuyama２）, Takayuki Miyauchi２）,Masashi Ishikawa２）, Soichiro Sasa３）, Mariko Aoyama３）, Seiya Inoue３）, Hiroaki Toba３）, Takahiro Yoshida３）,and Akira Tangoku３）１）Department of Breast and Endocrine Surgery, Shikoku Central Hospital, Ehime, Japan２）Department of Surgery, Shikoku Central Hospital, Ehime, Japan３）Department of Thoracic Endocrine Surgery and Oncology, Institution of Biomedical Sciences, Tokushima University GraduateSchool, Tokushima, JapanSUMMARYTolerability and efficacy of chemotherapy avoiding anthracycline regimen were examined his-tologically in ER negative and HER２positive elderly and poor risked breast cancer patients becauseof serious toxicity of Anthracycline regimen. Neo-adjuvant chemotherapy with４ to ６ courses ofPaclitaxel with Trastuzumab was given to６patients, Pertuzumab was added in 2 cases to obtaincomplete response. Adverse events were controllable, the primary treatment was completedwithout reducing the dose of drugs（RDI was １００％）. Clinical CR rate was recognized in all ６patients and pathological CR was proved in all of the operated５cases.Key words : HER２positive breast cancer, Elderly patients, Neo-adjuvant chemotherapy, RDI, pCRrate武 知 浩 和 他７２

高齢者乳癌に対するAnthracycline回避レジメン

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高齢者乳癌に対するAnthracycline回避レジメン

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