Charakterisierung der Entwicklung und Funktion synovialer Makrophagen

Abstract

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen in unserer Gesellschaft und geht mit starken Schmerzen und motorischen Behinderungen einher. Die RA ist vor allem durch chronische Entzündungen der synovialen Gelenke gekennzeichnet. Unbehandelt führt sie schließlich zum vollständigen Funktionsverlust der Gelenke. Eine Vielzahl von Immunzellen sind in die Pathogenese der RA involviert, wobei Makrophagen eine besondere Rolle im Entzündungsprozess spielen. Mit Hilfe konditionaler, transgener Mäuse, hochauflösender und dreidimensionaler Bildgebung sowie neuester Sequenzierungstechniken zur Erstellung von Transkriptionsprofilen wurden die mikroanatomische Organisation, Ontogenese und Differenzierung von unterschiedlichen synovialen Makrophagen-Populationen sowie deren funktionelle Rolle im gesunden und entzündeten Gelenk untersucht. So konnte gezeigt werden, dass eine besondere Population von gewebsresidenten CX3CR1+ Makrophagen in der synovialen Intima der Gelenke eine dynamische Membran bilden, welche das umgebene synoviale Gewebe von der Gelenkflüssigkeit trennt und als immunologische Barriere fungiert. CX3CR1+ Makrophagen und eine weitere Subpopulation interstitieller Makrophagen, welche einen alternativ aktivierten Phänotyp aufweisen, gehen aus einem residenten Pool proliferierender CX3CR1- CSF1R+ Makrophagenvorläufer hervor, die sich im interstitiellen Synovialgewebe befinden. Im Falle einer Gelenksentzündung kommt es zum Aufbrechen der Makrophagenbarriere, die unter physiologischen Bedingungen durch Tight Junctions und Desmosomen stabilisiert wird. Infiltrierende Makrophagen, die sich von Kochenmarkszellen ableiten, infiltrieren das Synovialgewebe und treiben die Entzündung voran. Pharmakologische Destabilisierung oder Stabilisierung der Tight Junctions legen eine protektive Funktion der Makrophagenbarriere nahe. Im Gegensatz zur Depletion von Blutmonozyten, führte der Verlust der Synovialmakrophagen zu einer Exazerbation Antiköper-vermittelter Gelenksentzündungen und bestätigte die entzündungs-eindämmende Funktion der Synovialmakrophagen. Diese Dissertation erweitert somit maßgeblich das grundlegende Verständnis über die Diversität, Ontogenese sowie Funktion synovialer Makrophagen unter physiologischen und entzündlichen Bedingungen und setzt sie in einen mikroanatomischen Kontext