GPR30是一种新发现的G蛋白偶联雌激素受体,其与配体结合后,G蛋白结构解离为Gα和Gβγ,可激发酪氨酸激酶等下游激酶,在机体生理状态参与细胞的生长、迁移、凋亡,也参与了炎症性肠炎、肿瘤、牙周炎、多发性硬化症、帕金森病、动脉粥样硬化、脑缺血性发作等多种疾病的炎症反应。GPR30具有减少炎症介质产生和促进免疫细胞反应的双面作用,可能与研究的疾病模型、组织细胞类型不同有关,其在疾病中与炎症相关的具体作用仍存在许多争议

石桂秀

钱红燕

陈仰纯

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CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT, Vol.9, No.16140参考文献[1] A Dhand，L Lee，S Lobo，et al. Characteristics of Tedizolid Non-们的整体结果提示在四环素耐药粪肠球菌中抗生素的敏感性与生物膜的形成无相关性，四环素耐药基因 tetM、tetL 和 tetS 与生物膜形成无相关性。本研究发现四环素耐药粪肠球菌中 esp+ 分离株更有可能表现出强或中等的生物膜形成，这与之前的几项研究一致，这些研究表明该毒力基因和粪肠球菌生物膜形成之间联系 [5-6，10-13]。本研究提示 gelE 基因与粪肠球菌强阳性生物膜形成成反比；这与先前的研究结果中 gelE 可能有利于粪肠球菌生物膜的发展不一样，但也有另一些研究则发现，在粪肠球菌中，gelE 的存在与生物膜的形成没有相关性 [3]。此为本实验中还发现四环素耐药粪肠球菌中 asal 、hyl 和 cylA 与粪肠球菌生物膜的形成有相关性；此前有报道称，cylA 与尿道分离的粪肠球菌生物膜形成有关 [4]。因此四环素耐药粪肠球菌中 esp、asal、hyl 和 cylA 等毒力基因与生物膜形成密切相关。总之，目前的研究表明四环素耐药粪肠球菌容易形成生物膜，生物膜形成阳性率与四环素中介菌株比较无差别。四环素耐药粪肠球菌中抗生素的敏感性与生物膜的形成无相关性，四环素耐药粪肠球菌生物膜形成能力与四环素耐药基因 tetM、tetL 和 tetS 基因无相关性。esp、asal、hyl 和 cylA 与四环素耐药粪肠球菌生物膜形成显著性相关。susceptible Enterococcal Clinical Isolates[J]. Open Forum Infectious Diseases，2017，4 （Suppl 1）：S646-S647.[2] RE Mendes，HS Sader，LR Duncan，et al. 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The G protein structure dissociates into Gαand G βγafter binding to GPR30 ligand, which can stimulate downstream kinase like adenylate cyclase kinase. GPR30 participates not only in the body's physiological state like cell growth, migration and withering but also in pathological processes especially the inflammatory response in the inflammatory bowel diseases, tumor, periodontitis, multiple sclerosis, Parkinson’s disease, atherosclerosis, cerebral ischemic attack and so on. GPR30 might mediate an inflammatory or anti-inflammatory effect. The mechanism of GPR30 in inflammation is still controversial. [Keywords] estrogen; estrogen receptor; inflammation;  GPR30; GPER; IBD通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，EGFR）改变基因表达 [6]。2   GPR30 参与不同疾病的炎症反应 2.1   GPR30 与炎症性肠病炎性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）是一种非特异性炎症性疾病，目前最具代表性是的克罗恩病（Crohn's disease，CD）及溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），这两者与免疫系统过度活化相关。CD 与辅助性 T 细胞 1（T helper 1 cell，TH1）介 导 的 炎 症 因 子 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α 和IFN-γ 的产生过多有关 [4]。曾有研究报道了细胞内雌激素受体是通过调节 SOCS3 和 STAT3 信号通路激活肠道炎症反应 [9]。近期报道发现在 IBD 结肠非炎症组织中 GPR30 蛋白整体水平较正常对照组升高，但在有炎症的结肠组织部位较非炎症部位含量低 [4]。考虑 GPR30 可能与炎症性肠病炎症的发生和进展有关，将影响疾病严重程度。2.2   GPR30 与心脑血管疾病在大脑球部缺血鼠模型中，前脑皮质和海马区的 GPR30 蛋白表达升高，GPR30 激动剂 G1 和雌激素 E2 均能减轻脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 介 导 的 小 胶 质 细 胞 的 炎 症 反 应，降低缺血发作时组织内炎症因子 IL-1β 和 TNF-a 水平；而用GPR30 的拮抗剂 G15 刺激及敲除 GPR30 基因后，这种抗炎保护作用消失 [10]。动脉粥样硬化本身也是一种炎症过程 [11]。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs） 通 过 GPR30 直 接 激 活 鸟苷酸环化酶和甲脒基环化酶诱导自身释放一氧化氮（nitric oxide，NO）， 或 改 变 GPR30 介 导 的 细 胞 内 钙 离 子 浓 度 变 化， 激 活ERK1/2 或 AKT 下游信号通路，间接诱导 NO 释放增加，最终抑制VSMCs 的活化、迁移和凋亡。GPR30 激动剂 G1 能减缓 C 反应蛋白（C reaction protein，CRP）诱导的炎症反应，减少 VSMCs 表达细胞间 粘 附 分 子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IL-8、p 选择素。在精神压力或炎症状态下，心脏组织中肥大细胞数目增加，同时糜酶与血管紧张素肽 II 表达均升高，GPR30 及其激动剂 G1 能抑制血清中肥大细胞的活化，并呈剂量依赖关系；而特异性抑制 GPR30 后，对炎症细胞抑制作用削弱 [12]。GPR30 也可抑制在脐静脉炎症状态下前列腺素产生及作用 [13]。然而近期也有研究显示抑制或沉默 VSMCs 中 GPR30 后，氧化型辅酶 II 氧化酶 1（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox1） 的产生和分泌减少，使 Nox1 促进活性氧簇（reactive oxygen species，CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT, Vol.9, No.16142ROS）系统表达效能减低 [7]。因此 GPR30 对 VSMCs 炎症的相关信号机制研究仍有待进一步研究 [14]。2.3   GPR30 与帕金森病帕 金 森 病（Parkinson’s disease，PD） 中 炎 症 因 子（IL-6、IL-1β 和 TNF-α）的升高及固有免疫的激活是该病的主要炎症改变 [15]。有研究发现 PD 患者血清及肠道肿物组织中炎症介质均升高。在 PD 小鼠模型中，雷诺昔芬通过与 GPR30 结合发挥抑炎作用，影响炎症通路 NF-κb，降低 NO 及炎症因子 IL-6 及 IL-1β 的水平，从而抑制 PD 的慢性炎症进展。GPR30 参与雌激素在 PD 炎症中的抗炎、免疫调节、神经保护作用 [15-16]。2.4   GPR30 与口腔炎症牙周慢性炎症时，口腔组织内会释放细胞因子如 IL-1β、IL-17，IL-1β 调控 GPR30 表达增多，从而活化了 NF-κB 和 PI3K多条信号通路 [5]。但也有报道认为 GPR30 在牙龈炎症中能刺激骨保护素的分泌，GPR30 起抗炎和保护作用，并参与了 ERK 和 p38下游信号通路活化 [17]。2.5   GPR30 与肿瘤内炎症GPR30 在人体的肝癌、乳腺癌等大部分肿瘤中主要是抑癌作用 [18]。80% ～ 90% 肝癌患者的肝脏组织存在持续的纤维化且以巨噬细胞为主要炎症细胞的慢性炎症形成。GPR30 表达量在人类肝脏肿瘤组织中比肝脏非肿瘤组织及非癌症患者肝脏组织低；GPR30 消除小鼠模型中免疫细胞及炎症因子如 IL-6 产生增多以及纤维化加速，也促进肝癌形成 [19]。在人类肺部肿瘤细胞系体外培养发现 GPR30 能起到抑制细胞增殖及促进凋亡作用，使用GPR30 激动剂 G1 能增强这种结果，相反其抑制剂 G15 能抑制上述效应 [20]。3   总结 目前研究发现 GPR30 参与肿瘤、心血管、帕金森、多发性硬化症等疾病的抗炎效应，减弱靶组织中的炎症活动，GPR30 的缺失可导致炎症加重。另有部分报道认为 GPR30 促进了炎症的进展，如 GPR30 参与 IL-1β 介导的口腔牙周组织细胞慢性炎症，并参与激活 MAPK、NF-κB 和 PI3K 多条信号通路。GPR30 在疾病炎症中的作用仍存在许多争议，可能与研究的疾病模型、组织细胞类型有关，从而出现不同作用效果，仍需更多的研究进一步探索GPR30 作用机制。参考文献[1] 李倩，温俊平，陈刚 . 雌激素对中枢能量代谢的影响及其机制的研究进展 [J]. 中华内分泌代谢杂志，2018，34（3）：263-268.[2] 赵晨晖，余腾骅，涂刚 . 雌激素受体 GPER 在乳腺癌中的研究现状 [J]. 肿瘤防治研究，2015，42（12）：1248-1252.[3] 王 健， 徐 杰， 安 雪 青， 等 . 雌 激 素 活 化 GPER 介 导 的 IL-6/STAT3 通路促进乳腺癌细胞 SKBR-3 增殖作用 [J]. 第三军医大学学报，2014，36（4）：340-345.[4] 曾俊祥，潘秀军，沈立松 . 炎症性肠病血清学标志物的研究进展[J]. 检验医学，2018，33（2）：170-176.[5] 许丽华，许尧生，杨冬茹 . 辅助性 T 细胞亚群与牙周炎的免疫损伤机制 [J]. 国际口腔医学杂志，2017，44（1）：98-102.[6] 茅昌飞，唐金海，孙大伟，等 . 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GPR30在炎症中作用的研究进展

https://dspace.xmu.edu.cn/bitstream/handle/2288/173954/GPR30%e5%9c%a8%e7%82%8e%e7%97%87%e4%b8%ad%e4%bd%9c%e7%94%a8%e7%9a%84%e7%a0%94%e7%a9%b6%e8%bf%9b%e5%b1%95.pdf?sequence=1&isAllowed=y

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