葡萄糖感应器及其AMPK活性和细胞代谢状态的调控机理

Abstract

葡萄糖是细胞的主要能量来源,它通过糖酵解和/或氧化代谢产生ATP。葡萄糖水平下降将激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase-AMPK),数十年来,人们一直认为这是由于AMP或ADP的上升,或者说能量水平的下降引起的。厦门大学生命科学学院林圣彩研究团队与英国Dundee大学D.Grahame Hardie团队合作报道了一种通过感知胞内葡萄糖代谢中间物果糖-1,6-二磷酸(FBP)的下降来触发AMPK活化的机制:FBP水平下降,便不再占据其催化酶——醛缩酶(aldolase)上的催化位点,后者直接改变了溶酶体膜上的质子泵v-ATPase和与其相结合的\"Ragulator\"的构象,进而让携带有能磷酸化并激活AMPK的上游激酶LKB1的AXIN蛋白质转移到溶酶体膜表面,在此形成了能激活AMPK的复合体(该复合体也是由林圣彩实验室发现并鉴定-Cell Metabolism,2013,2014),从而激活AMPK,同时抑制了促进细胞进行生物合成和生长的激酶-mTORC1。重要的是,他们从中也颠覆性地发现细胞能量水平在葡萄糖水平急速下降期间仍保持不变,且AMPK上的AMP结合位点对于此时AMPK的活化不是必需的。该研究不仅发现了醛缩酶这一糖酵解酶的新功能:调控AMPK的葡萄糖感受器,还深刻地揭示了葡萄糖的本质:既是能量和物质来源,也是直接调控细胞生物合成和生长状态的信号,对多种代谢型疾病的发生、癌症与代谢关系的认知与治疗、卡路里限制与健康长寿等的认知具有重大意义。相关研究论文在2017年8月3日发表于《自然》[NATURE,548(7665):112-116,August 2017]