Molecular modelling of thymidylate synthase and rational design of its inhibitors as novel anticancer drugs

Abstract

In search of novel anticancer drugs, putative inhibitors of the enzyme thymidylate synthase were investigated. The dissertation presents several steps of computationally aided drug design. Two targets are described: active site of the enzyme, for competitive inhibitors, and an allosteric pocket at the dimer interface. The potential hits were selected by computational high-throughput screening (molecular docking calculations) of available drug and prodrug databases. The selected compounds were then modified and scored further to indicate potential leads. Molecular dynamics simulations were performed for selected putative inhibitors of thymidylate synthase, both competitive and allosteric, in order to assess their dynamical behaviour, binding properties and arrangement of the ligands, and to select lead compounds for further tests in vitro. Moreover, a library of peptoids is described, created with the aim to design novel compounds with the desired peptide-like properties. Furthermore, quantum mechanics calculations were conducted to aid the synthesis and investigation of novel enzyme inhibitors, including boron containing compounds.W poszukiwaniu leków przeciwnowotworowych nowej generacji badano potencjalne inhibitory enzymu syntazy tymidylanowej. Opisano szereg etapów komputerowo wspomaganego projektowania leków. Wybrano dwa miejsca docelowe dla poszukiwanych inhibitorów: kieszeń aktywną enzymu oraz kieszeń allosteryczną między podjednostkami białka. Potencjalnie obiecujące związki wybrano w drodze wysokowydajnej procedury przesiewania (przy zastosowaniu metod dokowania molekularnego) dostępnych baz danych leków i proleków, a następnie modyfikację i dalszą selekcję wyników dokowania. Dla wybranych potencjalnych inhibitorów syntazy tymidylanowej, zarówno kompetycyjnych, jak i allosterycznych, przeprowadzono symulacje metodą dynamiki molekularnej w celu oceny dynamiki układu, parametrów wiązania i ułożenia ligandów, jak również wskazania wiodących związków do dalszych badań in vitro. Ponadto opisano bibliotekę peptoidów, stworzoną w celu projektowania nowej generacji związków o pożądanych właściwościach peptydomimetycznych. Wykonano również obliczenia metodami mechaniki kwantowej mające na celu wspomaganie badań i syntezy nowych inhibitorów enzymów, w tym związków zawierających bor