Genisteína; Síndrome de Sanfilippo; Sistema Nacional de SaludGenisteïna; Síndrome de Sanfilippo: Sistema Nacional de SalutGenistein; Sanfilippo disease; National Health SystemAntecedentes La genisteína es una terapia de reducción del sustrato propuesta para la mucopolisacaridosis tipo III (MPS III) o enfermedad de Sanfilippo. Objetivos Evaluar la eficacia, la seguridad y la utilidad de la genisteína en pacientes con MPS III con el fin de valorar la incorporación de la genisteína a la cartera común de servicios del Sistema Nacional de Salud (SNS). Métodos Revisión de la literatura científica elaborada a partir de un protocolo preespecificado, de acuerdo con directrices metodológicas estandarizadas. Informe de los hallazgos de la revisión de acuerdo con la declaración PRISMA. En enero de 2018 se diseñó y ejecutó una búsqueda en bases de datos bibliográficos, registros de estudios en curso y fuentes de información específicos de enfermedades raras. Se incluyeron estudios sin limitación de diseño en los que se evaluara el efecto de la genisteína en cualquier dosis y formato de administración en personas de cualquier edad con MPS III. A partir de dos investigadores se seleccionaron de manera independiente los estudios a incluir en el informe, y se evaluaron críticamente con herramientas de valoración del riesgo de sesgo de ensayos clínicos y de valoración de la calidad metodológica de los ensayos no controlados y estudios observacionales. Se extrajeron los datos descriptivos de los estudios y los resultados referidos a los desenlaces de interés de la revisión. Se recopilaron los hallazgos de la revisión para los principales desenlaces de interés en tablas de síntesis de la evidencia, en las que se incluyó una clasificación de la calidad de la evidencia. Finalmente, se elaboraron conclusiones sobre la inclusión de la genisteína en la cartera común de servicios del SNS junto a la identificación de lagunas de conocimiento. Resultados La búsqueda ofreció 837 referencias de las cuales se incluyeron 10 estudios (2 ensayos aleatorizados, 6 ensayos no controlados, 1 observacional no controlado y 1 reporte de caso). Los estudios incluyeron un total de 162 personas con un diagnóstico de MPS III. La mayoría de los estudios evaluaron una dosis baja de genisteína (entre los 5 y los 15 mg/kg/día) y solo dos estudios administraron una dosis alta de genisteína pura sintética (150 mg/kg/día). La duración del tratamiento fue variable en los estudios, entre 6 meses y 3 años. Todos los estudios valoraron los resultados inmediatamente después del tratamiento. Las dosis bajas de genisteína mostraron mejoras de poca o nula relevancia clínica en escalas neurocognitivas a los 12 meses de tratamiento (calidad de la evidencia muy baja, motivada por el sesgo de los estudios y la imprecisión de los resultados). Un ensayo clínico aleatorizado no mostró diferencias entre una dosis de 10 mg/kg/día de genisteína y placebo en una escala de comportamiento a los 6 meses de tratamiento, ni en ninguna de sus subescalas. Una extensión del estudio mostró que los pacientes tratados con genisteína mejoraban en la subescala de ansiedad tras un año de seguimiento (calidad de la evidencia baja, motivada por la imprecisión de los resultados y su heterogeneidad). Los estudios sobre dosis bajas de genisteína no describieron efectos adversos (calidad de la evidencia baja, motivada por el sesgo de los estudios y la imprecisión de los resultados). Un ensayo clínico no controlado no mostró diferencias en una escala de discapacidad al comparar las puntuaciones entre el inicio del estudio y las de los 12 meses de tratamiento con dosis altas de genisteína (calidad de la evidencia muy baja, motivada por el sesgo de los estudios y la imprecisión de los resultados). Este ensayo solamente registró nueve eventos adversos graves, de los cuales solo uno fue valorado como posiblemente relacionado con la genisteína. La mayoría de los eventos adversos no graves identificados se consideraron asociados con el trastorno subyacente (calidad de la evidencia baja, motivada por la imprecisión de los resultados). Conclusiones La dosis baja de genisteína ha mostrado una nula relevancia clínica mientras que los datos sobre la dosis alta son insuficientes. Los resultados consistentemente negativos sobre variables fisiológicas en las dosis bajas del tratamiento sugieren que no es apropiado realizar más estudios con estas dosis. En la actualidad está pendiente la publicación de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo (EudraCT 2013-001479- 18) de la dosis de genisteína de 150 mg/kg/día que tiene como variable principal de interés el nivel de heparán sulfato en líquido cefalorraquídeo. Si los resultados de este estudio fueran negativos, probablemente no estaría justificado seguir investigando sobre el posible beneficio del tratamiento. Aun si los resultados fueran positivos, se deberían realizar estudios adicionales que evaluaran el impacto de la dosis alta en desenlaces importantes para los pacientes, como los desenlaces comportamentales o neurocognitivos. Con los datos disponibles en la actualidad en la literatura, se concluye que la genisteína no debe incluirse en la cartera común de servicios del SNS. Con relación a la práctica clínica, se concluye que los profesionales sanitarios deberían conocer la limitada evidencia sobre el efecto de la genisteína en la MPS III e informar a las familias de personas con MPS III de la nula relevancia clínica de la dosis baja de genisteína y la ausencia de datos sobre el impacto de la dosis alta. Esta información debe servir de base para que los padres puedan tomar una decisión informada e individualizada en relación con el uso de la genisteína.Background Genistein is a substrate reduction therapy proposed for the treatment of mucopolysaccharidosis type III (MPS III), or Sanfilippo disease. Objectives To assess the efficacy, safety and usefulness of genistein in patients with MPS III in order to evaluate its possible incorporation into the service portfolio of the Spanish National Health System (NHS). Methods Review of the scientific literature based on a pre-specified protocol and following standardized methodological guidelines. The findings were reported in accordance with the PRISMA statement. In January 2018, bibliographic databases, registers of ongoing studies and specific information sources were searched for rare diseases. Studies evaluating the effect of genistein at any dose and presentation, in individuals of any age with MPS III were included, without limitations on design. Two investigators independently selected the studies to be included in the review, and evaluated them critically using a risk of bias assessment tool specific for clinical trials and a methodological quality assessment tool for uncontrolled trials and observational studies. Descriptive data from the studies and the results for the outcomes of interest of the review were extracted. The findings of the review for the main outcomes of interest are compiled in Summary of Evidence tables, which also include a classification of the quality of the evidence. Finally, the conclusions regarding the inclusion of genistein in the Spanish NHS service portfolio are presented and current knowledge gaps are identified. Results The search retrieved 837 references, from which 10 studies were included (two randomized trials, six uncontrolled clinical trials, one uncontrolled observational study and one case report). The studies included a total of 162 individuals with a diagnosis of MPS III. Most studies evaluated a low dose of genistein (between 5 and 15 mg/kg/day) and only two administered a high dose of synthetic pure genistein (150 mg/kg/day). Duration of genistein treatment in the studies varied between six months and three years, and all studies assessed the results immediately after treatment. Low doses of genistein showed improvements on neurocognitive scales of little or no clinical relevance after 12 months of treatment (very low quality of evidence, due to the methodological limitations of the studies and the imprecision of the results). A randomized clinical trial showed no difference on a behavioural scale (or on any of its subscales) between a dose of 10 mg/kg/day of genistein and placebo after six months of treatment. An extension of the study showed that patients treated with genistein presented improvements on the anxiety subscale after one year of followup (low quality of evidence, due to the imprecision of the results and their heterogeneity). Studies of low doses of genistein did not describe adverse effects (low quality of evidence, due to methodological limitations and imprecise results). An uncontrolled clinical trial did not show differences on a disability scale when comparing the change in scores between baseline and after 12 months of treatment with high doses of genistein (very low quality of evidence, due the methodological limitations of the studies and the imprecision of the results). This trial recorded only nine serious adverse events, of which only one was determined as possibly related to genistein. The majority of nonserious adverse events identified were attributed to the underlying disorder (low quality of evidence, due to the imprecision of the results). Conclusions: Low doses of genistein show no clinical relevance, while the data on high doses are insufficient. The consistently negative results for physiological variables with low doses of the treatment argue against the performance of further studies with these doses. The publication of the results of a randomized placebo-controlled clinical trial (EudraCT 2013-001479-18) testing the effects of a genistein dose of 150 mg/kg/day on the level of heparan sulfate in cerebrospinal fluid as the main variable is still pending. If the results of this study are negative, there would be no justification for continuing to investigate the possible benefits of the treatment. Even if the results were positive, additional studies would be needed to evaluate the impact of high doses on patient-important outcomes, such as behavioural or neurocognitive outcomes. Based on the data currently available in the literature, we do not support the inclusion of genistein in the Spanish NHS service portfolio. With regard to clinical practice, we conclude that health professionals should be aware of the limited evidence on the effect of genistein in MPS III; they should inform families of the lack of clinical relevance of low doses of genistein, and of the absence of data on the impact of high doses. This information should serve as a basis for parents to make an informed and individualized decision regarding its use
