Narcolepsy is a lifelong hypersomnia with low prevalence worldwide. Narcoleptic patients have been highly associated with HLA-DQB1*06:02 which triggered an interest in the autoimmune possibility of this disorder’s onset. Through the improvement of both technologies and techniques, further associations and hints of its mechanism were found, allowing for a continuous improvement on the knowledge of the disorder.
The discovery of orexins and orexinergic neurons was a major breakthrough that gave scientists the chance of focusing efforts on a specific cell. The later association with T cell receptors further suggested autoimmunity, but the lack of an autoantigen or inflammatory markers in narcoleptics suggested that that was not the case.
However, research continued and what could be later proven as another major breakthrough was just discovered, namely the C-amidated form of orexin. This molecule is secreted by orexinergic neurons and its half-life is short due to the C-terminal peptidase mediated degradation. It has been found to have high affinities toward DQ0602, showing that it could be the autoantigen scientists have been looking for.A presente dissertação é uma tentativa de compilar informação acerca da narcolepsia num texto conciso e objetivo. Uma vez que a patofisiologia e a etiologia desta doença têm sofrido um grande desenvolvimento, serão estas áreas o foco principal do texto.
A narcolepsia é uma doença crónica rara com uma prevalência global de 25 a 50 indivíduos por 100 000. Faz parte do grupo de doenças do sono, mais particularmente, das hipersónias. Os doentes narcolépticos apresentam sonolência diurna excessiva, sono noturno perturbado, alucinações hipnagógicas e ataques de sono, com início na fase REM, com duração de poucos minutos. Alguns doentes apresentam também cataplexia, um sintoma patognomónico da narcolepsia que se traduz por perda bilateral do tónus muscular, repentina e temporária, em resposta a estímulos emocionais fortes, como riso, surpresa ou excitação sexual. A descoberta da associação entre a narcolepsia, a cataplexia e os níveis de orexina no líquor levou à divisão desta doença em dois tipos. O tipo 1 identifica os doentes com níveis de orexina A baixos e cataplexia, enquanto que o tipo 2 identifica os doentes narcolépticos sem estas características. O paradigma desta doença alterou radicalmente em 1983 (associação ao HLA-DR2), em 1998-1999 (descoberta das orexinas) e em 2009-2010 (associação à gripe A), e poderá sofrer uma nova revolução no futuro próximo devido à possível identificação do tão procurado auto-antigénio.
As orexinas, também chamadas de hipocretinas, são neurotransmissores excitatórios com funções associadas à promoção do estado de alerta, da ingestão alimentar e do consumo energético. Foram descobertas em 1998 por dois grupos de cientistas distintos, facto que explica a existência de dois nomes. As orexinas são secretadas por neurónios localizados no hipotálamo lateral. Estes neurónios produzem um péptido chamado de prepro-orexina, que sofre um processo de maturação, dando origem a dois neuropéptidos, a orexina A e a orexina B.
A ideia de que a narcolepsia poderia ser uma doença autoimune surgiu com a descoberta da sua forte associação ao haplótipo HLA-DR2 em 1983. Com o desenvolvimento de novas técnicas e tecnologias, a associação focou-se no alelo HLA-DQB1*06:02 e surgiram mais associações, como são exemplos os polimorfismos dos loci do TCRa, do OX40L e da catepsina H. De referir que todas estas moléculas estão associadas ao sistema imunitário.
Uma descoberta inesperada foi feita quando casos de narcolepsia surgiram depois de terem sido infetados pela gripe A de 2009 ou depois de terem sido vacinados para esta. A associação entre a narcolepsia e estes fatores foi suficiente para se considerarem como possíveis fatores causais, e fortalecer o papel da autoimunidade no desenvolvimento da doença. No entanto, existem ainda algumas falhas a nível do conhecimento da patofisiologia da narcolepsia que impedem a classificação com certeza desta doença como autoimune. Uma destas falhas está na incapacidade de identificar um auto-antigénio. No entanto, estudos recentes indicam que um precursor da orexina, a orexina amidada, poderá ser o auto-antigénio que se tem procurado.
Mais investigação será necessária para comprovar ou negar esta hipótese
