Cancer is the second leading cause of death worldwide. Conventional therapies are characterized by clinical inefficiency and serious side effects, like high toxicity in healthy tissues. For these reasons, the investigation for more effective therapies increased in the recent years. With the progress in the area of medicinal chemistry, we read headlines almost every day about potential promising new drugs on the horizon for diseases like cancer, however, these drugs present poor stability, high toxicity, small half-lives, aggregation tendency and the transport is hindered by biobarriers such as the blood brain barrier or cell membranes. To solve these problems, researchers from different areas, such as biology, materials science, pharmacy, medicinal chemistry and chemistry, have oriented their work with the aim to develop more efficient drug delivery systems. In the past decades, the advances of nanotechnology have facilitated the development of several nanovehicles as drug delivery systems, as an advantage in the field of Medicinal Chemistry. Among the nanomaterials proposed, hybrid mesoporous organosilicas have aroused significant interest as candidates for nanomedical applications.
The aim of this work was to synthesize mono-organosilanes precursors based on carbohydrates derivatives. The use of carbohydrate as organic part is an innovative work with great potential to prepare anti-tumoral supports for drug delivery, once carbohydrates are involved in numerous important biological processes linked to cancer. In the first part of the present work, was synthesised the carbohydrates derivates, from D-glucose, D-ribose, 1,2:5,6-di-O-isopropylidene-a-D-glucofuranose and methyl-?-D-glucopyranoside. In the second part of the work, was prepared the organotriethoxysilanes involving a cross-link between the carbohydrate derivatives and 3-(triethoxysilyl)propyl isocyanate. Then, these organotriethoxysilanes will be used to functionalized mesoporous hybrids organosilica, with the aim of achieve carrier systems for anti-tumoral drug delivery. The functionalities into the mesoporous materials will interact with potential new drugs or others already in the market, and release them to the specific target sites, giving new and better ways to hit the disease target.Atualmente, o cancro é segunda maior causa de morte no mundo, e a as terapias ditas convencionais, como por exemplo, a quimioterapia, trazem diversos efeitos adversos para o paciente, nomeadamente a elevada toxicidade nos tecidos saudáveis. Este tipo de terapias é ineficaz porque os métodos utilizados não são seletivos para o alvo pretendido. Posto isto, e devido à taxa limitada de sucesso e às consequências não desejadas das terapias convencionais, a procura de novas alternativas, é primordial, nomeadamente a procura de terapêuticas eficazes e seletivas, que promovam uma libertação controlada e uma entrega precisa no sítio-alvo biológico. Estes são os principais objetivos na área da química medicinal.
Os avanços na nanotecnologia têm facilitado o desenvolvimento de vários nano-veículos como sistemas de entrega de fármacos, o que se tornou numa vantagem na área da química medicinal. Os materiais híbridos mesoporosos de sílica têm atraído muita atenção devido as suas propriedades únicas, incluindo uma elevada área de superfície especifica, um grande volume de poro, tamanho do poro ajustável, natureza não tóxica, pouca reatividade para quelar grupos presentes no sistema, estabilidade química e a possibilidade de modificação da superfície do poro. A funcionalização destes materiais com precursores organotrietoxisilanos, permite a obtenção de materiais híbridos multifuncionais com características sem precedentes e combinações únicas, que permitiram a interação com fármacos e a sua libertação em locais específicos a uma velocidade controlada.
A utilização de hidratos de carbono como componente orgânica na síntese deste tipo de precursores é um trabalho inovador e pode ser uma vantagem na medida em que, são considerados os produtos naturais funcionalmente mais versáteis e podem originar glicoconjugados com grande importância em diversas áreas, particularmente na indústria farmacêutica, uma vez que vez que estão envolvidos em inúmeros processos biológicos, nomeadamente no reconhecimento da superfície celular. Consequentemente, a química medicinal dos hidratos de carbono tem sido incrivelmente desenvolvida ao longo dos anos assim como o seu uso como agentes terapêuticos. Além disso, a facilidade com que este tipo de moléculas tem em estabelecer ligações com outros compostos, faz deles ótimos candidatos para funcionalização de sistemas de entrega de fármacos, aumentando a sua eficácia, atividade e diminuindo possíveis efeitos adversos.
Deste modo, por forma a obter precursores organotrietoxisilanos baseados em derivados de hidratos de carbono, foram elaboradas uma série de reações: (1) proteção e desproteção seletiva de açúcares, por forma a melhorar a sua solubilidade no tipo de solventes utilizados nas reações consequentes; (2) reações de formação de precursores organotrietoxisilanos do tipo Z3Si-R, entre os derivados glucídicos e o 3-(trietoxisilil)propil isocianato. A síntese dos derivados de hidratos de carbono foi efetuada com base em três sequências reacionais. A primeira sequência reacional iniciou-se na metil-a-D-glucopiranose e na D-glucose e em cada um destes compostos foram realizadas reações de titilação, seguidas de uma acetilação e por ultimo uma destritilação, originando os compostos 2,3,4–O-triacetil–1–O–metil–ß–D-glucopiranose e 1,2,3,4-tetracetil-ß-D-glucopiranose respetivamente. A segunda sequência reacional iniciou-se com a D-ribose, a qual foi protegida com um grupo metil no hidroxilo do carbono 1 e protegida com o grupo isopropopilideno nas posições dos carbonos 2 e 3, num só passo, originando o metil-2,3-O-isopropilideno-ß-D-ribofuranose. A terceira e ultima sequência reacional iniciou-se com o 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a-glucofuranose que foi benzilado, e de seguida foi feita uma hidrólise, com o objetivo de remover os isopropilidenos das posições referentes aos carbonos 5 e 6. Posteriormente, foi feita uma clivagem oxidativa para a formação do aldeído na posição referente ao carbono 5. Numa fase seguinte, tentou sintetizar-se uma hidrazona através da redução do aldeído anteriormente sintetizado. Contudo, não foi possível obter-se o produto proposto, devido ao excesso de aldeído comparativamente à quantidade de hidrato de hidrazina utilizada na sua reação de síntese, ocorrendo uma dimerização, e formando-se a azina 5-(1’,2’-dimetilenehidrazona)–bis-[3-O-Benzil-1,2:5,6-di-O-isopropylidene-a-D-glucopiranose].
1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a-glucofuranose e 1,2-O-Isopropilideno-a-D-xilofuranose também foram utilizados como componente orgânica para a síntese de precursores.
Numa fase seguinte, foi realizada a síntese dos precursores organotrietoxisilanos, sendo a ligação entre o componente derivado de hidrato de carbono e o 3-(trietoxisilil)propil isocianato, efetuada por nós de reticulação de tipo ureia e uretano
Devido à impossibilidade de formação da hidrazona, optou-se por sintetizar o precursor 3,5,6-tri-O-metil(3-(trietoxisilil)propil)carbamato-1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a–D-glucofuranose.
Os compostos propostos foram todos sintetizados com sucesso, com exceção dos compostos Bis(3,5-O-metil(3-(trietoxisilil)propil-carbamato-1,2-O-isopropilideno-a–D-glucofuranose) e 3,5,6-tri-O-metil(3-(trietoxisilil)-propil)carbamato-1,2:5,6-di-O-isopropilideno-a–D-glucofuranose, que por falta de tempo não foi possível uma nova tentativa de síntese, através de uma metodologia diferente.
Os precursores organotrietoxisilanos foram obtidos com rendimentos entre 65% e 90%.
As sínteses dos precursores organotrietoxisilanos baseados em hidratos de carbono, revelaram um tempo de reação bastante longo e um constante aperfeiçoamento, tanto da temperatura, como do tempo de reação, assim como do solvente a ser utilizado é necessário. O controlo dos parâmetros de reação é essencial, uma vez que neste tipo de compostos pode facilmente haver hidrólise dos grupos etóxidos e consequente perda do precursor.
Nesta dissertação são apresentados os resultados da síntese e a caracterização estrutural dos derivados de hidratos de carbono e dos respetivos precursores organotrietoxisilanos, sendo as respetivas estruturas dos compostos obtidos, comprovadas por espetroscopia de 1H-RMN, de 13C-RMN e ainda por espetroscopia de infravermelho
