A Doença de Wilson (DW), é uma desordem hereditária de transmissão genéticaautossômica recessiva, que altera o metabolismo hepático do cobre e ocasiona seu acúmulo em órgãos e tecidos. Embora alterações na Ressonância Magnética de Encéfalo (RM) não façam parte dos critérios diagnósticos as mesmas podem ser sensíveis para detectar alterações em pacientes com a doença. Os autores descrevem o caso de uma paciente de 22 anos com manifestações neurológicas progressivas cujo diagnóstico de DW foi suspeitado pelas manifestações clínicas associadas ‘as anormalidades na RM. Paciente apresentava alterações no putamen, caudato e tálamo além do chamado sinal do “face do panda gigante” no mesencéfalo. Um sinal considerado característico da DW.Unitermos: doença de Wilson, ressonância magnética, sinal da “face do panda”, anel de Kayser-Fleische

Rieder, Carlos Roberto de Mello

Ritter, Clarice Gabardo

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DOENÇA DE WILSON COM SINAL DA “FACE DO PANDA GIGANTE” NA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA DE ENCÉFALO

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Relato de CasoDOENÇA DE WILSON COM SINAL DA “FACE DO PANDA GIGANTE”NA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA DE ENCÉFALOWILSON’S DISEASE WITH THE  “FACE OF GIANT PANDA” SIGN ONMAGNETIC RESONANCE IMAGINGClarice Gabardo Ritter1, Carlos Roberto de Mello Rieder2RESUMOA Doença de Wilson (DW), é uma desordem hereditária de transmissão genéticaautossômica recessiva, que altera o metabolismo hepático do cobre e ocasiona seu acúmuloem órgãos e tecidos. Embora alterações na Ressonância Magnética de Encéfalo (RM) nãofaçam parte dos critérios diagnósticos as mesmas podem  ser sensíveis para detectar alteraçõesem pacientes com a doença. Os autores descrevem o caso de uma paciente de 22 anos commanifestações neurológicas progressivas cujo diagnóstico de DW foi suspeitado pelasmanifestações clínicas associadas ‘as anormalidades na RM.  Paciente apresentava alteraçõesno putamen, caudato e tálamo além do chamado sinal do “face do panda gigante” no mesencéfalo.Um sinal considerado característico da DW.Unitermos: doença de Wilson, ressonância magnética, sinal da “face do panda”, anel deKayser-FleischerABSTRACTWilson’s disease is an autosomal recessive inherited disorder of hepatic cooper metabolismresulting in accumulation of cooper in organs and tissues. In despite of abnormalities in Brain MagneticRessonance (MR) images doesn’t be part of dignostic criterion of WD, they are very sensitive todetect alterations in pacients with the disease. The authors describe a case of a 22 year-old womanwith progressive neurological picture, whose WD diagnosis was suspected because the clinicalmanifestations added to RM abnormalities.  She presented alterations in putamen, caudato , thalamusand the sign of “face of giant panda” in midbrain. A sign considerate characteristic of WD.Key words: Wilson’s disease, magnetic ressonance, “face of panda” sign, Kayser-Fleischer ring1 Médica Residente de Medicina Interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre2 MD, PhD – Neurologista do HCPA, Coordenador do Ambulatório de Distúrbios do Movimento HCPA, Professor doPrograma de Pós-Graduação em Medicina - Ciências MédicasCorrespondência: Rua Comendador Rodolfo Gomes 620/301 Porto Alegre – Telefone (51) 92045431 – E-mail:liseritter@ig.com.brINTRODUÇÃOA Doença de Wilson (DW), ou degeneraçãohepatolenticular, é uma desordem hereditária de trans-missão genética autossômica recessiva, que altera ometabolismo hepático do cobre e ocasiona seu acúmuloem órgãos e tecidos. Sua forma clássica foi descrita pelaprimeira vez em 1912 por Kinnier Wilson como umadoença neurológica familiar e letal acompanhada dedoença hepática crônica levando à cirrose (1). A asso-ciação com depósito corneal de cobre nesta doença foidescrita posteriormente por Kayser e Fleischer (1,2).A gene envolvido é o ATP7B no cromossomo 13,responsável por uma ATPase que faz o transporteRev HCPA 2006;26(1):75-9Revista HCPA76 Rev HCPA 2006;26(1)transmembrana de cobre. A ausência ou redução da fun-ção da proteína ATP7B leva a diminuição da excreçãohepatocelular do cobre na bile e a falha na incorporaçãodo cobre à ceruloplasmina, sua principal proteínacarreadora (2-7). Estes defeitos causam o excesso decobre livre no organismo, gerando danos a vários teci-dos, principalmente no fígado, cérebro, córnea (mem-brana de Descemet) e rins (3).A DW é uma patologia rara, sendo que suaprevalência varia entre 10 a 30 casos por 1 milhão depessoas em europeus. Destes, as apresentações neuroló-gicas correspondem a 30% dos casos (2,4-6).As manifestações clínicas são múltiplas einespecíficas. Elas geralmente dão seus primeiros sinaise sintomas nas segunda e terceira décadas de vida, eincluem acometimento neurológico, hepático, psiquiá-trico, renal e hematológico, entre outros.Os exames mostram níveis séricos reduzidos deceruloplasmina, valores aumentados de cobre em urinade 24 horas, aumento de cobre livre sérico e a presençados anéis corneanos de Kayser-Fleischer. Mais recente-mente, achados radiológicos à ressonância magnética(RM), em especial, as alterações de tronco cerebral co-nhecidas como “sinal da face panda”, têm demonstradovalor diagnóstico no estudo da degeneraçãohepatolenticular (2,9)Este trabalho objetiva destacar: um caso com ma-nifestações neurológicas graves de DW – com a presen-ça de anéis de Kayser-Fleischer e sinal da “face do pandagigante” à RM – achados que auxiliaram no diagnósti-co, tendo em vista que haviam  medidas deceruloplasmina sérica  e transaminases hepáticas nor-mais.Todas as imagens e dados relativos à paciente fo-ram obtidos sob consentimento informado de seusgenitores e responsáveis.CASO CLÍNICOPaciente feminina de 22 anos de idade, previamen-te hígida, iniciou há cerca de 1 ano com quadro pro-gressivo de tremores. Os sintomas eram mais proemi-nentes em membro superior direito e evoluíram comacometimento de todo este hemicorpo e membro inferi-or esquerdo. Previamente aos tremores a paciente vi-Figura 1. RM ponderada em flair, mostra hiperintensidadeem putâmen, caudato e tálamo.Figura 2. RM ponderada em T2, mostra sinal da “face dopanda   gigante” no mesencéfalo (seta)DOENÇA DE WILSON COM SINAL DA “FACE DO PANDA GIGANTE”77Rev HCPA 2006;26(1)nha apresentando alteração de comportamento -agressividade e agitação - e distúrbio do sono.Dois meses antes da internação passou a apresen-tar disfagia, diminuição de força em hemicorpo direito edificuldade para deambular, sendo que há 1 mês não fa-lava, há 10 dias não deglutia e na sua admissão  encon-trava-se restrita ao leito. Vinha em uso de diazepam 20mg de 8/8 horas e biperideno 4 mg de 6/6 horas.Ao exame apresentava sintomatologia compatívelcom patologia de acometimento de núcleos da base:fácies com olhar fixo, sialorréia, boca entreaberta, tre-mor de repouso de pequena amplitude de membros e demaior amplitude em membro superior direito que piora-vam com o movimento (tipo “bater de asas”), distoniafacial e postura distônica em braço direito. Além disso,fala incompreensível, tetraparesia (força grau III emmembros inferiores e membro superior esquerdo, grauII em membro superior direito) e hipertonia espástica.Crises freqüentes de agitação e choro.Na história familiar tinha irmão falecido com 8anos de idade de hepatite fulminante de etiologia nãodeterminada.Antes de internada, o quadro foi investigado pormais de 12 meses  sem diagnóstico definido. Trazia RMde encéfalo que mostrava lesões hiperintensas em T2 eFlair no putamen, caudato e tálamo (fig 1), sinais deredução volumétrica de encéfalo e o sinal da “face dopanda gigante” no mesencéfalo (fig 2). Paciente haviarealizado dosagem sérica de ceruloplasmina, cobre séricoe cobre urinário que haviam sido normais. Havia a in-formação de que avaliação oftalmológica prévia teria sidonormal (anéis de Kayser-Fleischer ausentes)Exames laboratoriais como hemograma, eletrólitos,provas de função hepática e renal eram normais.Ecografia abdominal não apresentava alterações de ta-manho ou ecogenicidade hepática. Realizou punção lom-bar que mostrava líquor com todos seus parâmetros nor-mais. Apesar dos achados laboratoriais negativos paraDW o quadro clínico e os achados “típicos” na resso-nância de encéfalo levaram a paciente a uma re-investi-gação para DW.  Paciente foi submetida ao exameoftalmológico com lâmpada de fenda. Neste exame iden-tificou-se banda amarelo-amarronada na córnea, quecorresponde à pigmentação por depósito de cobre namembrana de Descemet, conhecido como anel deKayser-Fleischer (fig3).Repetiram-se exames do metabolismo do cobreapresentando medida sérica de ceruloplasmina de 2,2mg/h/ml (normal  > 4), confirmado por nova medidade 2,4 mg/h/ml, e valor de cobre sérico livre 17 mcg/dl (n < 10). A medida de cobre urinário de 24 horas foi812,4 mcg/24 horas ( n < 100) , mas foi coletada apósinicio do tratamento com penicilamina, o que pode teralterado seu valor.Com o diagnóstco de DW, iniciou-se tratamentocom penicilamina , sulfato de zinco e dieta pobre emcobre. Precocemente ao início do tratamento apresen-tou melhora na deglutição, fala e agitação. Esta melho-ra foi atribuída ao ajuste das medicações sintomáticas enão ao tratamento em si, que costuma ter uma respostamais tardia. Em revisões após 60 dias e 5 meses de trata-mento houve quase nenhuma melhora dos sintomas.DISCUSSÃOA DW pode manifestar-se de acordo com os múl-tiplos sistemas que acomete e por isso sua apresentaçãopode ser polimorfa. A doença hepática é a manifestaçãoinicial mais freqüente na maioria das séries,correspondendo a cerca de 40% dos casos novos diag-nosticados de DW. As manifestações neurológicascorrespondem a 30% dos casos e as manifestações psi-quiátricas a 10% (6, 10).Independente da manifestação inicial, todos ospacientes com DW terão anormalidadesanatomopatológicas na biópsia hepática ainda que se-jam assintomáticos ou apresentem transaminases nor-mais, como no caso desta paciente. Isso ocorre porqueas manifestações neurológicas são tardias e refletem oacúmulo de cobre após a saturação hepática (10).A sintomatologia neurológica é variável, sendocomuns os tremores em repouso e tipo “bater de asas”,as distonias e distúrbios de fala e deglutição. Ocorremespecialmente nas segundas e terceiras décadas de vida,enquanto que os sintomas hepáticos ocorrem geralmenteem idade mais precoce.Figura 3. Anel de Kayser-FleischerRevista HCPA78 Rev HCPA 2006;26(1)Os quadros psiquiátricos podem incluir queda derendimento escolar, depressão, humor lábil ou quadrospsicóticos francos (5). Freqüentemente estes pacientespassaram por avaliações e tratamentos psiquiátricos an-tes do diagnóstico.Entre os métodos diagnósticos mais importantesda DW está a dosagem de ceruloplasmina sérica. Consi-derando, porém, que a ceruloplasmina é um reator defase aguda, seu valor pode estar no limite inferior danormalidade em cerca de 20% dos pacientes com DW(10). Da mesma forma, outras condições clínicas po-dem cursar com redução de seus valores, tais como: des-nutrição grave, hepatite fulminante, perdas renais ouintestinais de proteínas por tempo prolongado e doençade Menkes. Por estas considerações sua medida isoladaé inadequada como teste diagnóstico definitivo para DW,mas sua dosagem pode funcionar como um bom testeinicial, tanto para pacientes como para familiares depacientes com DW (3,10).A RM é o exame de imagem de maior sensibildadepara avaliar as lesões secundárias ao depósito de cobre,sendo característicos os achados de hiperintensidade emnúcleos da base, cerebelo e córtex cerebral. As altera-ções em tronco cerebral foram descritas em 1991 (11) echamavam a atenção pela imagem visualizada emmesencéfalo com aspecto semelhante à face de ursopanda. Esta imagem resulta da intensidade normal dosinal do núcleo vermelho e pars reticulada da substân-cia negra, hiperintensidade do tegmento ehipointensidade dos colículos superiores. É consideradauma característica da DW e passou a ser chamada desinal da “face do panda gigante”. Após este relato, mui-tos outros apareceram na literatura correlacionando-oà DW (9, 12,13). Este achado pode ser reproduzido naponte, onde é chamado de sinal da “face do panda emminiatura”. Infelizmente a imagem da “face do pandaem miniatura” não é claramente visualizada nos examesdesta paciente.Os anéis de Kayser-Fleischer são decorrentes dadeposição de cobre na membrana de Descemet e ocor-rem em cerca de 98% dos pacientes com acometimentoneurológico pela DW. Preferencialmente deve serpesquisada por oftalmologista experiente em exame comlâmpada de fenda, mas em alguns casos podem ser vis-tos a olho nu. Quando ocorre de forma isolada não épatognomônico de DW, pois pode ser encontrado emoutros quadros de colestase hepática (10).O atraso no diagnóstico dos pacientes com DWcorrelaciona-se diretamente com a gravidade dos sinto-mas neurológicos e com o prognóstico da doença ( 8, 14).Em uma coorte de 30 anos, Prashant et al (4)mostrou que 62,5% dos pacientes com DW foram maldiagnosticados ou permaneceram longo período – umamédia de 2 anos -  sem diagnóstico até se descobriremportadores de DW. Neste período eram avaliados pormédicos das mais diversas áreas, em especial clínicosgerais. Os diagnósticos também eram os mais variados:tremores ou alterações neurológicas não-específicos,crises convulsivas, retardo mental, desordemneuromuscular, miopatias, tumores cerebrais, poliomie-lite, tétano e acidente vascular cerebral.Revisões sobre o tema e consensos orientam queum alto índice de suspeição de DW deve ocorrer nosseguintes casos (especialmente se adolescentes ou adul-tos jovens): disfagia ou disartria não explicados por ou-tras desordens neurológicas; tremor ou distúrbios domovimento; sintomas psiquiátricos associados com do-ença hepática; adolescentes com alteração do humor ealteração de transaminases; cirrose e insuficiência he-pática fulminante (2,6, 10).O diagnóstico de DW pode ser mais fácil quandose apresenta com as manifestações clássicas de insufici-ência hepática, anel de Kayser-Fleischer, níveis séricosde cobre total e ceruloplasmina diminuídos e cobre emurina de 24 horas e cobre sérico livre elevado.No caso em discussão, a ausência de alteração deprovas de função hepática e a dosagem inicial deceruloplasmina e metabolismo do cobre normais retar-dou o diagnóstico definitivo, gerando busca de diagnós-ticos alternativos até que uma nova avaliaçãolaboratorial  confirmou a suspeita inicial. Ainda que asmanifestações clínicas fossem compatíveis, os sintomasneurológicos são inespecíficos e insuficientes como di-agnóstico, podendo ser secundários a um grande núme-ro de doenças.A presença do anel corneano de Kayser-Fleischerassociado à medida baixa de ceruloplasmina concluemo diagnóstico de DW sem a necessidade de investigaçãoadicional (2, 10). O desconhecimento ou a falta de familiaridadecom a doença entre os médicos e os erros laboratoriaisnas medidas de cobre e ceruloplasmina são descritos naliteratura como as principais causas de atraso no diag-nóstico (4) e podem ambos ter tido influência no desfe-cho desta paciente, que permaneceu mais de 12 mesescom sintomas neurológicos progressivos.A resposta insatisfatória ao tratamento neste casoclínico pode estar relacionada à gravidade da doença eao atraso no diagnóstico. Sabe-se que cerca de 10 a 50% dos pacientes que usam penicilamina terão uma pio-ra inicial dos sintomas neurológicos, mas uma melhoraclínica tardia é esperada, e ocorre geralmente entre 2 e6 meses de tratamento (2). Porém, há estudos demons-trando que, a despeito de um diagnóstico precoce e tra-tamento adequado, uma parcela pequena dos pacientescom doença neurológica grave tem progressão da doen-ça e não há fatores prognósticos bem estabelecidos paraestes casos (8). A falta de adesão é uma situação a ser consideradanestes casos com pouca resposta clínica ao tratamento, eé descrita como causa principal de progressão dos sinto-mas. Seu controle pode ser feito pelas medidas de cobreurinário de 24 horas e medida de cobre sérico livre, am-bos sem resultados disponíveis por enquanto, ou aindapelo desaparecimento dos anéis de Kayser-Fleischer e re-gressão dos achados de RM de encéfalo (2).Drogas alternativas à penicilamina e sulfato de zin-co, como trientina e tetratiomolibato , são menos tóxi-cas porém indisponíveis no Brasil.Por suas características, a DW é sempre um desa-fio diagnóstico: apresenta sintomatologia inespecífica, éuma doença de pacientes jovens altamente debilitante,invariavelmente fatal sem tratamento e cujo prognósti-co depende da precocidade do seu diagnóstico (4,8).Deve estar sempre entre os diagnósticos diferenciais doclínico para manifestações neuropsiquiátricas em paci-entes jovens e os achados de imagem da RM podem serde grande ajuda na ausência de outros parâmetros diag-nósticos conclusivos.REFERÊNCIAS1. Ferenci P. Review article: diagnosis and currenttherapy of Wilson’s disease. 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