Récepteurs multiples aux neurokinines dans le cerveau : distribution et caractérisation pharmacologique

Abstract

L'utilisation des radioligands comme la [125I]-Bolton-Hunter-substance P ([125I]-BH-SP), la (2-[125I]-iodohistidyl1)-neurokinine A ([125I]-NKA) et l’[125I]- Bolton-Hunter-élédoisine ([125I]-BH-ELE) nous a permis de démontrer l'existence de trois profils de distribution autoradiographique des récepteurs aux neurokinines (NKs) dans le cerveau et la moelle épinière de rat suggérant ainsi l'existence de trois types de récepteurs aux NKs (NK-1, NK-2 et NK-3) dans les tissus cérébraux. Cette hypothèse concernant l'existence de trois types de récepteurs aux NKs est renforcée par l'apparition différentielle de ces récepteurs durant le développement ontogénique du cerveau de rat. Ces résultats suggèrent aussi que les récepteurs aux NKs soient des entités moléculaires différentes. Ces divers récepteurs aux NKs ont aussi été retrouvés dans le cerveau de cobaye et de l'homme indiquant leur préservation pendant le processus de l'évolution. Utilisant des radioligands sélectifs comme le [Sar9,Met(O2)11]-SP, le ?-préprotachykinine-(72-92)-NH2 et le senktide pour les récepteurs NK-1, NK-2 et NK-3 respectivement, nous avons obtenu des profils de liaison et de distribution généralement semblables à ceux obtenus avec des ligands moins sélectifs. Cependant, les radioligands sélectifs présentent de nets avantages surtout pour distinguer les diverses classes de récepteurs aux NKs présentes dans une région du cerveau où la coexistence de divers types de ces récepteurs est observée. Les trois NKs endogènes semblent capable d'agir sur la formation d'inositol triphosphate (IP3). Nos résultats indiquent néanmoins des niveaux de stimulation différents de l'hydrolyse du phosphatidyl inositol par ces trois NKs suggérant ainsi un couplage possible quelque peu différent pour chaque classe de récepteurs aux NKs. Finalement, nos résultats de photomarquage des récepteurs NK-1 révèlent un poids moléculaire de 46,000 daltons, ce qui est très près de celui du récepteur NK-1 récemment cloné (YOKOTA et coll., 1989; HERSHEY et KRAUSE, 1990). Globalement, nos résultats suggèrent donc fortement l'existence de trois classes de récepteurs aux NKs dans le cerveau. Ceci étant plus particulièrement supporté par des données de liaison sur préparations membranaires, d'autoradiographie, d'ontogenèse et de phylogenèse