Die Rolle der Cytochrom P450-Isoform 2E1 und deren Inhibierung durch 12-Imidazolyldodecanol im Cisplatin-induzierten Nierenversagen

Abstract

Das akute, Medikamenten-induzierte Nierenversagen stellt aufgrund seiner Häufigkeit und seiner Bedeutung hinsichtlich Mortalität und Morbidität eine Herausforderung für die klinische Medizin dar. Es häufen sich Anhaltspunkte, die auf eine Rolle der Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen in seiner Entstehung hinweisen. Insbesondere beim Nierenschaden, der als Folge einer Therapie mit Cisplatin auftritt, wurde eine Interaktion zwischen dem Chemotherapeutikum und der CYP-Isoform 2E1 postuliert. Zur Klärung dieser Frage sollte auf zellulärer Ebene die Interaktion von Cisplatin beziehungsweise 12-ID-ol mit der Cytochrom-Isoform 2E1 nachgewiesen werden. Weiterhin sollten die Auswirkungen einer Cisplatin-Exposition auf Nierenzellen bezüglich Viabilität, Zelltod, Apoptose, ROS-Belastung und mitochondrialer Integrität beleuchtet werden. Schließlich sollten die so gewonnenen Ergebnisse auf ein lebendiges Modell übertragen werden. So konnte gezeigt werden, dass Cisplatin zu einer gesteigerten ROS-Belastung mit anschließendem Verlust der mitochondrialen Integrität in den Nierenzellen führt, was in einer Abnahme der Viabilität der betroffenen Zellen mündet. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass in Abhängigkeit der eingesetzten Cisplatin-Konzentration Zelltodmechanismen ausgelöst werden, die entweder zur Apoptose oder zur Nekrose führen. Weiterhin konnten Anhaltspunkte gefunden werden, die eine Interaktion von Cisplatin mit dem Cytochrom 2E1 nahelegen. Schließlich konnte ein Tierversuchsmodell etabliert werden, in dem die nierenschädigende Wirkung einer Cisplatin-Applikation nachvollzogen werden konnte. Im nächsten Schritt konnte gezeigt werden, dass sich die negativen Effekte von Cisplatin durch eine gleichzeitige Behandlung mit 12-ID-ol deutlich abschwächen ließen. Damit konnten Argumente erarbeitet werden, die für das therapeutische Potential einer spezifischen Hemmung fremdstoffmetabolisierender Enzyme im Rahmen der Medikamenten-induzierten Nephrotoxizität sprechen