학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의과학과, 2018. 8. 묵인희.알츠하이머병에서 주요 원인 물질인 베타-아밀로이드와 tau 단백질에 의한 세포 독성으로 당 대사의 저하로 인한 O-GlcNAcylation의 변화와 HDAC6의 과활성화로 인한 acetylation의 변화가 알려져 있다. 하지만, O-GlcNAcylation이나 acetylation의 변화가 관여하는 구체적인 알츠하이머병의 병인 기전은 많이 연구되어 있지 않다. 따라서, 본 연구에서는 O-GlcNAcylation이나 acetylation의 변화가 알츠하이머병의 병인 기전에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
먼저, 알츠하이머병에서 변화된 O-GlcNAcylation이 기여하는 병인 기전 연구에서는, 알츠하이머병 동물 모델과 베타-아밀로이드를 처리한 세포에서 c-Fos의 O-GlcNAcylation (S56, S57)이 증가함을 밝혔으며, 그 결과 c-Fos의 안정화와 전사 활성의 증가로 세포 사멸을 유도하는 Bim의 발현이 증가되어 세포 사멸이 촉진됨을 확인하였다.
다음으로, acetylation 연구에서는 HDAC6 억제제를 통한 acetylation 회복에 의해 나타나는 알츠하이머병 회복 기전을 규명하였다. 알츠하이머병 동물 모델이나 세포에 HDAC6억제제를 처리하였을 때, HDAC6의 기질인 Prx1의 acetylation (K197)이 증가하여 베타-아밀로이드에 의해 유도된 산화 스트레스와 과도한 Ca2+을 회복시키고, 그 결과 미토콘드리아의 축삭 수송도 회복시킴을 확인하였다. 또, tau와 Hsc70, Hsp70의 acetylation이 증가하여 서로 간의 상호 작용 증가를 통해 tau의 프로테아좀으로의 분해가 촉진됨을 밝혔고, 그 결과 응집된 tau를 포함한 전체적인 tau의 양이 감소하여, 손상된 시냅스와 기억력이 회복됨을 확인하였다.
이러한 결과를 통해서 알츠하이머병에서 변화된 O-GlcNAcylation, acetylation과 같은 단백질의 번역 후 수식화가 알츠하이머병의 병인 기전에 기여함을 알 수 있었고, 변화된 번역 후 수식화를 회복시켜 줌으로써 알츠하이머병의 병적 증상을 회복시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 단백질의 번역 후 수식화를 조절하는 것은 알츠하이머병의 중요한 치료 표적이 될 수 있을 것으로 기대된다.초록 i
도표 및 약어 목록 iii
목차 v
표 및 그림 목록 vi
서론 1
실험재료 및 방법 26
결과 48
고찰 120
결론 140
참고문헌 142
초록 (영문) 164Docto
