Designing potent PDT drug candidates - development of crucial linking strategies for biomolecule-metal-complex-conjugates

Abstract

Die Entwicklung von effizienten Therapeutika für die Therapie von Krebs ist ein hochaktuelles, wichtiges Themengebiet. Wissenschaftler aus verschiedenen Bereichen arbeiten dabei zusammen, um geeignete Verbindungen herzustellen und auf ihre Eigenschaften zu untersuchen. Eine spezielle Form der Krebstherapie ist die photodynamische Therapie (PDT), bei welcher der verabreichte Wirkstoff seine Toxizität erst nach Anregung mit Licht entfaltet. Aktuell klinisch eingesetzte PDT-Medikamente weisen dabei Nachteile, wie beispielsweise geringe Wasserlöslichkeit, ineffiziente Populierung des Triplettzustandes (essentiell) und fehlende Selektivität, auf. In unserer Arbeitsgruppe konnte bereits gezeigt werden, dass eine Verbindung aus einem Ruthenium(II)- chromophor und einen cyclischen Peptid das Konzept der gezielten, selektiven PDT bestätigt. Die dabei nötigen Synthesesequenzen sind sehr zeitintensiv. In dieser Dissertation werden verschiedene Funktionalitäten in Ruthenium(II)polypyridin-Komplexe eingeführt, um eine Verknüpfung mit selektivitätsvermittelnden Biomolekülen zu ermöglichen. Die verwendeten Ruthenium(II)-Komplexe können aufgrund ihrer idealen photochemischen und photophysikalischen Eigenschaften als Photosensibilisatoren für PDT-Ansätze herangezogen werden. Besonderer Wert wurde auf simple, effiziente Synthesestrategien gelegt. In dieser Arbeit wird insbesondere die Bereitstellung von Funktionalitäten innerhalb des Konzeptes der Click-Chemie betrachtet, um Verknüpfungsmöglichkeiten, für Komplexe mit Substraten, herauszuarbeiten. Es ist gelungen, die erste stabile, in einer Click-Reaktion umsetzbare Azidfunktionalität, zu generieren. Dass dabei die Click-Reaktion am Chromophorrumpf ablaufen kann, ist von essentieller Bedeutung für die Umsetzung der Chromophore mit empfindlichen Biomolekülen. Anhand dieser Ergebnisse konnte im Folgenden eine Bibliothek an Verbindungen aufgebaut werden, die durch die Einführung verschiedender Funktionalitäten keine Veränderungen in ihren essentiellen Eigenschaften für die Nutzung als PDT-Therapeutikum zeigen. Somit werden für verschiedene biologische Substrate vielseitige Knüpfungsmöglichkeiten angeboten, um Rezeptoren oder andere Aufnahmemechanismen anzusteuern. Über die Möglichkeiten des Konzeptes der Click-Chemie generell wird in einem Übersichtsartikel berichtet. Weiterhin konnte in Kooperationen mit mehreren Gruppen gezeigt werden, dass mehrere Chromophore mittels Amidbindungen an ein funktionalisiertes Protein (HSA) geknüpft werden können. Dieses Ru-HSA-Konjugat besitzt die benötigten Eigenschaften eines PDT-Therapeutikums und zeigt eine herausragende PDT-Wirkung mit beeindruckenden IC50-Werten im nanomolaren Bereich