Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica
Abstract
Fil: Piloni, Natacha Estefanía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, ArgentinaEl objetivo general de esta tesis fue estudiar el efecto de la sobrecarga de Fe en cerebro de rata. Se utilizó un modelo agudo y uno subcrónico de exposición a Fe-dextrán. Se estudiaron los mecanismos vinculados al metabolismo oxidativo y el establecimiento de una posible respuesta hormética generada por la administración de otros agentes estresantes.\nLa sobrecarga aguda de Fe aumentó el contenido de Fe total en el cerebro de rata a las 6 h de administración de la dosis de Fe, que se vio reflejado en la corteza, el hipocampo y mayoritariamente en el cuerpo estriado. Este incremento llevó a un aumento en cerebro entero en el contenido de LIP y de las ROS que desencadenaron un estado de estrés oxidativo. Aunque se observó una disminución en la integridad de ADN nuclear y mitocondrial, el estrés oxidativo generó el aumento de la activación del factor NF-?B y en la actividad de la enzima CAT, sin la producción de un daño significativo en cerebro. El incremento en la peroxidación lipídica observado en la corteza, acompañado de una respuesta antioxidante, puso en evidencia la mayor susceptibilidad a nivel lipofílico de este área cerebral y su capacidad para contrarrestar los efectos estresantes generados por la administración del Fe.\nLa sobrecarga subcrónica de Fe incrementó el contenido de Fe en cerebro entero a las 2 h luego de la 6ta dosis, en comparación con los valores obtenidos en animales no tratados, e incrementó el contenido de LIP a partir de las 2 h pi. Luego de la 6ta dosis de Fe-dextrán, se desencadenó un estado de estrés oxidativo y se observó un incremento en la actividad de SOD y CAT a las 2 y 8 h, respectivamente. El porcentaje de unión del factor NF-?B al ADN no se modificó en el período estudiado indicando el gatillado de un mecanismo de señalización del sistema de defensa antioxidante diferente al desencadenado por la sobrecarga aguda de Fe. No se observaron cambios en la integridad del ADN nuclear, aunque la integridad del ADN mitocondrial disminuyó. Estos resultados indican una adecuada capacidad del cerebro para limitar el daño debido a la sobrecarga subcrónica de Fe. El aumento en el contenido de Fe total a las 2 h luego de la administración de la 6ta dosis de Fe en cerebro total se vio reflejado en la corteza, el cuerpo estriado y mayoritariamente en el hipocampo. Se midió un incremento significativo en la actividad de CAT en la corteza. Estos resultados acentúan la mayor susceptibilidad de la corteza cerebral frente a una situación de estrés y reiteran la importancia de individualizar cada área específica del cerebro para el estudio de la respuesta frente al estrés generado por el Fe.\nLa administración simultánea de Fe y LPS en una única dosis, parece tener un efecto protector a nivel hidrofílico (evidenciado por la generación de radical ascorbilo). En cambio, la administración de LPS posterior a un tratamiento subcrónico con Fe, no da cuenta de ninguna protección adicional en este medio celular a los tiempos estudiados. Sin embargo, el tratamiento subcrónico con Fe en forma previa a la administración de CPZ, produjo un efecto protector a nivel lipofílico, que podría ser considerado como un efecto hormético. Si bien se requieren otros estudios que avalen esta hipótesis, la posibilidad de encontrar la ventana temporal en la cual el Fe genere una respuesta antioxidante capaz de contrarrestar el efecto oxidativo de drogas como la CPZ, resulta interesante no sólo desde un punto de vista clínico sino también para caracterizar los efectos del Fe a nivel mecanístico
