Mechanisms of muscle wasting in cachexia models : therapeutic implications

Abstract

La caquexia afecta negativamente a los pacientes con enfermedades crónicas y sobre todo en el cáncer. Las estrategias terapéuticas son aún limitadas. Los beta2-agonistas (formoterol) y el soporte nutricional (L-carnitina) pueden atenuar los efectos deletéreos en el músculo. En la presente tesis, el tratamiento con formoterol y L-carnitina indujo efectos beneficiosos (peso corporal y muscular, estructura, apoptosis, proteólisis y vías de señalización) en el diafragma y músculos de las extremidades en un modelo experimental de caquexia cancerosa (hepatoma ascitico Yoshida AH-130, en ratas). En ratones con caquexia cancerosa (células de adenocarcinoma del pulmón LP07), el tratamiento del tumor con anticuerpos monoclonales (anti-PD1, anti-CTLA4, anti-CD137, y anti-CD19) indujo efectos beneficiosos de la misma índole como consecuencia de la disminución del tamaño y la carga tumoral. En esta tesis se ha demostrado que diversas vías de señalización y mecanismos implicados en la degradación proteica y muscular se ven atenuadas, mejorando las características fenotípicas y funcionales de los músculos diafragma y periféricos en respuesta a diversas estrategias terapéuticas. (165 palabras)Cachexia negatively affects patients with chronic diseases and especially in cancer. Therapeutic strategies are still limited. The beta2-agonists (formoterol) and the nutritional support (L-carnitine) can attenuate the deleterious effects in the muscle. In this thesis, treatment with formoterol and L-carnitine induced beneficial effects (total body and muscle weights, structure, apoptosis, proteolysis and signaling pathways) in the diaphragm and limb muscles in an experimental model of cancer cachexia (AH-130 Yoshida hepatoma ascites cells, in rats). In mice with cancer cachexia (LP07 lung adenocarcinoma cells), treatment of the tumor with monoclonal antibodies (anti-PD1, anti-CTLA4, anti-CD137, and anti-CD19) induced beneficial effects of the same kind as a consequence of the decrease in size and tumor burden. This thesis has shown that various signaling pathways and mechanisms involved in protein and muscle degradation are attenuated, improving the phenotypic and functional characteristics of the diaphragm and peripheral muscles in response to various therapeutic strategies. (149 words