Paper de la via de senyalització del receptor de cèl·lules B (BCR) en la interacció entre les cèl·lules de leucèmia limfàtica crònica i el microambient tumoral

Abstract

La leucèmia limfàtica crònica (LLC) és la leucèmia més freqüent en adults als països occidentals. El curs clínic de la malaltia és extremadament variable i la supervivència dels pacients oscil·la entre pocs mesos i vàries dècades. Aquesta neoplasia es caracteritza per la proliferació i l’acumulació progressiva de limfòcits B madurs i clonals amb un immunofenotip característic (CD5+, CD19+, CD20 dèbil, CD23+, Ig superfície dèbil) en sang perifèrica, medul·la òssia, ganglis limfàtics i melsa. Concretament és als ganglis limfàtics i a la medul·la òssia on les cèl·lules de LLC es troben amb un microambient favorable que afavoreix la seva supervivència, proliferació i quimioresistència. Una de les principals molècules involucrades en la interacció entre les cèl·lules de LLC i les cèl·lules accessòries del microambient és el BCR. La proteïna Syk, una tirosina quinasa fosforilada immediatament després de l’activació del BCR, és essencial per la senyalització d’aquest receptor i per tant és una excel·lent diana terapèutica. En base a aquest context, el primer estudi es centra en l’estudi de l’eficàcia de la TAK-659, un nou inhibidor altament específic de Syk. Els resultats mostren que la TAK-659 és capaç de suprimir eficaçment la inducció de la supervivència, proliferació i migració de les cèl·lules de LLC per part del microambient contribuint així en el desenvolupament clínic d’aquesta teràpia en pacients amb LLC. ZAP-70 és una tirosina quinasa homologa a Syk. La seva expressió en LLC està associada amb un increment de la capacitat de senyalització del BCR així com amb un increment de resposta als estímuls del microambient. A més, és un factor de mal pronòstic molt ben definit en la LLC. El microRNA-21 (miR-21), es troba sobreexpressat en mostres procedents de ganglis limfàtics de pacients amb LLC i es relaciona amb la resistència a la fludarabina, una menor supervivència global i una major probabilitat de progressió. Per això el segon estudi es basa en l’estudi del possible paper de ZAP-70 en la regulació del miR-21 i la possible influència del microambient. Els resultats mostren que el microambient tumoral és capaç de regular l’expressió del miR-21 i dels seus gens diana (PTEN, PIAS3 i PDCD4) a través de la via de senyalització que involucra les proteïnes ZAP-70 i MAPK i el factor de transcripció STAT3.Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia found in adults in Western countries. The clinical course is heterogeneous and survival can vary from months to decades. This neoplasm is characterized by the proliferation and progressive accumulation of monoclonal mature B lymphocytes with a typical immunophenotype (CD5+, CD19+, CD20 low, CD23+, surface Ig low) in peripheral blood, bone marrow, lymph nodes and spleen. Microenvironment found in bone marrow and lymph nodes supports survival, proliferation and drug resistance. One of the key players involved in the crosstalk between CLL cells and the microenvironment is the BCR. Syk protein, a tyrosine kinase immediately phosphorylated after BCR activation which is essential for this signaling pathway, is therefore a rational candidate for targeted therapy in CLL. Against this background, in the first study we tested the efficacy of the highly specific Syk inhibitor TAK-659. The results showed that TAK-659 is able to efficiently suppress the pro-survival, proliferative and chemoresistant effects promoted by the microenvironment providing a strong rationale for the clinical development of TAK-659 in CLL. Expression of ZAP-70 in CLL is related to enhanced response to BCR stimulation, as well as to increased response to microenvironment stimuli. Moreover, high expression of ZAP-70 is associated with an adverse prognosis in CLL. MicroRNA-21 (miR-21) is overexpressed in lymph nodes from patients with CLL compared to peripheral blood and it is associated to refractoriness to fludarabine, shorter overall survival and higher probability of progression. The aim of the second study was to study the ZAP-70 involvement in miR-21 regulation and how it would be influenced by the microenvironment. The results showed that stimuli from the microenvironment regulate the expression of miR- 21 and the tumor suppressor genes (PTEN, PDCD4 and PIAS3) via a signaling pathway involving ZAP-70, MAPK and STAT3 transcription factor