Orientador: Andre Luis Berteli AmbrosioDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Os fatores de transcrição induzíveis por hipóxia HIF (Hypoxia-Inducible Factors,) compreendem um conjunto de complexos transcricionais multi-domínios que controlam as respostas homeostáticas e sistêmicas da célula em resposta a disponibilidade de oxigênio. Assim, estão intimamente ligados a desordens que levam a progressão de diferentes tipos tumorais. HIF é um heterodímero funcional composto pelas subunidades -beta (HIF-1beta), presente de forma estável, e -alfa (HIF-1alfa, -2alfa ou -3alfa, produzidas por genes parálogos), cuja estabilidade proteica é sensível aos níveis de oxigênio intracelular. Em tensões normais (~ 20% O2), modificações pós-traducionais, principalmente de hidroxilação na subunidade -alfa, levam a sua ubiquitinação e degradação pelo proteassomo. Em condições de hipóxia ( 16 carbonos) constituem o grupamento componente essencial para interação. Estes resultados deverão ser posteriormente validados em modelos celulares mais adequados, como linhagens de glioblastomas e neurogliamas, por exemplo, através de manipulação, em hipóxia, da via da Stearoyl-CoA desaturase (SCD-1) no retículo endoplasmático, e de Fatty-Acid-Binding Protein 5 (FABP-5), em células cultivadas na presença e ausência de lipídeos. Todos estes experimentos deverão ser acompanhados por estudos de transcriptoma. Nosso trabalho tem implicações importantes no entendimento da função de HIF-3alfa e futuro desenvolvimento de pequenas moléculas terapêuticas tendo como alvo específico esta subunidadeAbstract: Hypoxia Inducible Factors (HIF) comprise a set of multi-domain transcriptional complexes that control the homeostatic and systemic outcomes of the cell in response to oxygen availability. Thus, they are closely linked to disorders that lead to the progression of different tumor types. HIF is a functional heterodimer composed of the stable beta-subunits (HIF-1beta), and alpha (HIF-1alpha, -2alpha or -3alpha, produced by paralogous genes) whose protein stability is sensitive to oxygen levels intracellular. At normal tensions (~ 20% O2), post-translational modifications, especially the hydroxylation in the alpha-subunit, lead to its ubiquitination and degradation by the proteasome. Under hypoxic conditions ( 16-carbon) unsaturated fatty acids constitute the essential component for interaction. These results should then be validated in appropriate tumor models, such as glioblastoma and neuroblastoma, and under hypoxia by manipulating the Stearoyl-CoA desaturase (SCD-1) pathway in the endoplasmic reticulum, and Fatty-Acid-Binding Protein 5 (FABP-5) in cells cultured in the presence and absence of lipids. All these experiments should be accompanied by transcriptome studies. Our work has important implications for the understanding of the role of HIF-3alpha and the future development of small therapeutic molecules targeting this specific subunitMestradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeMestra em Ciências2015/25880-9FAPES
