The effects of physical exercise about the glucose sensing in the hypothalamus of rats : the role of HIF2 alpha

Abstract

Orientador: Eduardo Rochete RopelleTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: Em mamíferos, a ingestão alimentar e o gasto energético são fortemente regulados por neurônios específicos localizados no hipotálamo. O hipotálamo realiza esse controle através de sinais hormonais e nutricionais advindos da periferia. Um dos principais sinais nutricionais relacionados ao controle da ingestão alimentar é a glicose. Estudos apontam que a perda seletiva de sensibilidade à glicose em neurônios hipotalâmicos está relacionada à hiperfagia e obesidade. Recentemente foi desvendado o papel da proteína HIF2'alfa' como um importante regulador da sensibilidade à glicose em neurônios hipotalâmicos. A perda de função de HIF2'alfa' reduz a capacidade de os neurônios detectarem a presença de glicose, resultando em aumento da ingestão alimentar e peso corporal em camundongos. Nesse contexto, o controle da expressão de HIF2'alfa' nos neurônios pode ser considerado uma estratégia determinante para a manutenção do fenótipo magro. Estudos sugerem que o lactato, subproduto da via glicolítica, pode ser um modulador das HIFs. Paralelamente, evidências mostraram que o exercício físico, considerado um dos maiores contribuintes para o controle do peso corporal e gasto energético, é um potente indutor na produção de lactato. Desse modo, os objetivos deste estudo foram investigar os efeitos do exercício físico sobre a sensibilidade à glicose no hipotálamo de ratos e avaliar a expressão da proteína HIF2'alfa' no hipotálamo. Inicialmente, ratos Wistar foram submetidos ao consumo de dieta com baixo teor calórico (Chow) e/ou dieta rica em gordura (HFD) durante 12 semanas. Posteriormente, utilizamos o exercício físico agudo de natação para induzir a lactacidemia, em seguida, foi feito um tratamento agudo intracerebroventricular (ICV) de glicose ou lactato no hipotálamo. Nossos resultados mostraram que o consumo de dieta HFD causou obesidade e perda de sensibilidade à glicose no hipotálamo em ratos quando comparado ao grupo controle. O exercício físico agudo melhorou a glicemia de jejum e o consumo alimentar de ratos obesos, acompanhado da melhora da sensibilidade à glicose. Também encontramos aumento de HIF2'alfa' no hipotálamo de ratos magros e obesos, bem como nos níveis séricos e centrais de lactato pós-exercício em ratos obesos. Finalmente, a infusão aguda ICV de lactato aumentou o conteúdo proteico de HIF2'alfa' e reduziu o consumo alimentar em ratos magros e obesos. Tomados em conjunto, nossos resultados sugerem que a expressão de HIF2'alfa' hipotalâmica foi mediada, em parte, pelo lactato e que o exercício físico pode ser um alvo terapêutico não farmacológico para indução da lactacidemia, aumento da expressão da HIF2'alfa' e aumento da sensibilidade à glicose no hipotálamoAbstract: In mammals, food intake and energy expenditure are regulated by specific neurons located in the hypothalamus. The hypothalamus controls food intake and energy expenditure through hormonal and nutritional signals coming from the periphery. One of the major nutrients related to the control of food intake is glucose. Studies have shown that the selective loss of sensitivity glucose in hypothalamic neurons is related to overeating and obesity. Recently, Hypoxia Inducible Factor-2 (HIF2'alpha' protein) has emerged as an important regulator in the maintenance of glucose sensitivity and hypothalamic neurons. The loss of function of this molecule reduces the ability of neurons to detect the presence of glucose, resulting in increased food intake and body weight in mice. In this context, the maintenance of neuronal HIF2'alpha' functions can be considered a key strategy for maintaining lean phenotype. At the same time, the exercise is considered a major contributor to the control of body weight and energy expenditure. However, the effects of exercise on glucose sensitivity in the central nervous system (CNS) remain unexploited. Thus, the aim of this study is to investigate the effect of exercise on glucose sensitivity in the hypothalamus of rats and evaluate the expression of neuronal HIF2 'alpha'protein and the effect of lactate treatment about the neuronal HIF2'alpha' protein expression. First, Wistar rats were randomly separated into two groups: One group consumed standard chow diet (Chow), while the other group consumed high-fat diet for twelve weeks. Next, using the acute swimming protocol exercise for induction of lactatemia and after we did a treatment intracerebroventriculary (ICV) of glucose or lactate into the hypothalamus. Here, we showed that HFD consume caused obesity and loss neuronal glucose sensing when compared at control group. Acute physical exercises improved fasting glucose and food consumption and ameliorate the neuronal glucose sensing in obese rats. The HIF2'alpha' in the hypothalamus was raised and also serum and central lactate post-exercise in obese rats. Finally, the injection ICV of lactate increased content protein of HIF2'alpha' in the hypothalamus and reduced food intake in lean and obese rats. Taken together, our results suggest, at least in parts, that the HIF2'alpha' in the hypothalamus is mediate by lactate and the physical exercise can be a therapeutic target stimulating the lactatemia. In conclusion, hypothalamic HIF2'alpha' can be a target against obesity by improvement of neuronal glucose sensingDoutoradoMetabolismo e Biologia MolecularDoutor em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo2013/20052-5FAPES