Involvement of the parasympathetic nervous system on glycemic control and pancreatic islets function in malnourished mice submitted to the high-fat diet
Orientador: Everardo Magalhães CarneiroTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A restrição proteica em camundongos, durante a infância, promove a reprogramação do metabolismo, causando prejuízo na tolerância à glicose e na ação da insulina. O sistema nervoso parassimpático (SNP) parece estar envolvido nessas alterações, visto que em modelos de programação metabólica ocorre aumento do tônus parassimpático e redução do simpático. Considerando isso, nosso objetivo foi avaliar o papel da vagotomia sobre o controle glicêmico através da secreção e ação dos principais hormônios pancreáticos: insulina e glucagon, em camundongos desnutridos precocemente e posteriormente submetidos à dieta hiperlipídica (HF). Após o desmame, camundongos C57Bl/6 foram submetidos à restrição proteica, sendo alimentados com dieta hipoproteica (6% de proteína). Após 4 semanas, estes camundongos foram divididos em três grupos: grupo LP, o qual continuou a receber a dieta hipoproteica; grupo LP+HF, o qual passou a receber dieta HF (35% de lipídios); e grupo LP+HFvag, o qual foi submetido ao procedimento de vagotomia no mesmo momento em que foi oferecido a dieta HF. Ambas as dietas foram ofertadas durante 8 semanas. Após este período, foram avaliados os seguintes parâmetros: secreção de insulina e glucagon estimulada por glicose; tolerância à glicose; sensibilidade à insulina e ao glucagon; concentração plasmática de insulina, peptídeo-c e glucagon; expressão proteica da enzima que degrada a insulina (IDE); e conteúdo de glicogênio hepático. A vagotomia melhorou a tolerância à glicose e reduziu a secreção de insulina, sem alterar a adiposidade e a sensibilidade à insulina nos animais submetidos à reprogramação metabólica. Estes efeitos foram acompanhados pelo aumento da insulinemia, provavelmente devido a redução do clearence de insulina observado no grupo LP+HFvag. Além disso, os animais LP+HF e LP+HFvag foram mais sensíveis ao glucagon e ao piruvato, contribuindo para a redução dos estoques de glicogênio hepático. Os animais LP+HF apresentaram aumento da secreção de glucagon em ilhotas isoladas em resposta à glicose, tanto em condições estimulatória (0,5mM) quanto inibitória (11,1mM). A vagotomia melhorou a supressão de glucagon, em resposta a glicose, em ilhotas isoladas e in vivo, contribuindo para a tolerância à glicose. Em conclusão, animais reprogramados metabolicamente e submetidos à vagotomia apresentam melhora da tolerância à glicose com aumento da insulinemia provavelmente devido a redução do clearance deste hormônio e também pela redução da glucagonemiaAbstract: Protein restriction in mice during early life, promotes metabolic programming in adulthood, impairing their glucose tolerance and insulin action. Parasympathetic nervous system disruption seems to be involved in this process, since increased in parasympathetic tonus and decreased in sympathetic activity was observed in metabolic programmed mice. Thus, the aim of this study was to investigate the effect of subdiaphragmatic vagotomy on glucose homeostasis through insulin and glucagon secretion and action, in metabolic programmed mice, induced by a low-protein diet early in life, followed by high fat diet (HF) in adulthood. After weaning, C57BL/6 mice were received low protein diet with 6 % of protein, composing LP group. After 4 weeks, LP group was divided in LP+HF, which started to receive high-fat diet (HF) (35% of lipids), for 8 weeks, and LP+HFvag, was submitted to the vagotomy procedure at the same time as the diet was offered. Glucose-stimulated insulin and glucagon secretion; glucose tolerance; insulin and glucagon sensitivity; plasma insulin, c-peptide and glucagonconcentration; liver insulin-degrading enzyme (IDE) protein expression and hepatic glycogen content, were evaluated. Vagotomy improved glucose tolerance and reduced insulin secretion, but did not alter adiposity and insulin sensitivity in metabolic programmed mice, compared to metabolic programmed mice. These effects were accompanied by increased in insulinemia, probably due to a diminished insulin clearance, observed in LP+HFvag group. Furthermore, LP+HF and LP+HFvag mice were more sensitive to glucagon and pyruvate, contributing to lower hepatic glycogen content. The LP+HF mice presented increased glucose-stimulated glucagon secretion in isolated islets, both in stimulatory (0.5 mM) or inhibitory (11.1 mM) conditions. Vagotomy was able to improve glucagon suppression by glucose in isolated islets and in vivo, improving glucose tolerance. In conclusion, the metabolic programmed mice, when submitted to vagotomy, showed improved glucose tolerance, associated with an increase of plasma insulin concentration as result of insulin clearance reduction and reduction on glucagonemiaDoutoradoFisiologiaDoutora em Biologia Funcional e Molecular2013/25847-6FAPES
