Modulation of macrophage infiltration in brown adipose tissue and white adipose tissue of obese rats : effects of treatment of GLP-1 analogue, DPP-4 inhibitor and physical exercise
Orientador: Mário José Abdalla SaadTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A obesidade cresce de forma alarmante, sendo considerada uma epidemia mundial. É uma doença multifatorial, na qual fatores genéticos, metabólicos e ambientais (atividade física e dieta) estão envolvidos. Estudos recentes caracterizam a obesidade como uma inflamação sistêmica de baixo grau, que tem como consequência o desenvolvimento da resistência à insulina (RI). A RI está ligada a ativação de serinas quinases (JNK e IKK) e na síntese de citocinas pró-inflamatórias (TNF-? e IL-1?), que podem influenciar na infiltração de macrófagos no tecido adiposo. Em paralelo o tecido adiposo marrom também está envolvido no processo de termogênese e balanço energético corporal. Atualmente, drogas promissoras com efeito análogo aos hormônios incretina, como o análogo de GLP-1 e o inibidor de DPP-4, vem sendo amplamente utilizadas no tratamento da diabetes. Além disso, o exercício físico, que possui ações comprovadamente anti-inflamatórias, pode atuar como tratamento não medicamentoso da epidemia de obesidade. Diante do exposto, o objetivo do trabalho foi avaliar o efeito do exercício físico aeróbico crônico e dos incretinomiméticos, isolada ou associadamente, na resistência à insulina, na infiltração de macrófagos do tecido adiposo branco (TAB) e marrom (TAM) e no fenômeno inflamatório subclínico. Neste estudo, foram utilizados ratos da linhagem Wistar, com 6 semanas de idade, divididos, primeiramente, de acordo com alimentação (dieta hiperlipídica (DH) ou ração padrão): animais controle alimentados com dieta padrão para roedores e água ad libitum (CTL); - os demais animais foram introduzidos em DH e água ad libitum, após 12 semanas de dieta os animais alimentados com DH foram subdivididos em 6 subgrupos: (Veic-S) obesos, sedentários e que receberam solução veículo, (GLP-S) obesos sedentários e tratados com análogo de GLP-1, (DPP-S) obesos, sedentários e tratados com inibidor de DPP-4 (Veic-T) obesos, exercitados e que receberam solução veículo, (GLP-T) obesos, exercitados e tratado com análogo de GLP-1, (DPP-T) obesos, exercitados e tratado com inibidor de DPP-4. Os animais tratados com análogo de GLP-1 receberam injeção subcutânea de liraglutide 100 ?g/Kg, 2 vezes por dia, por 15 dias, os animais tratados com inibidor de DPP-4 receberam 10mg/Kg de vildagliptina via oral, 2 vezes ao dia, por 15 dias e os animais veículo receberam solução veículo (salina ou água potável). O exercício físico realizado foi de natação 1 hora por dia, 5 vezes na semana por 15 dias. Os medicamentos incretinomiméticos e o exercício físico foram eficientes em diminuir os depósitos do tecido adiposo branco na região visceral, o tamanho dos adipócitos tanto no TAB quanto no TAM, além de melhorar a sensibilidade à insulina, de aumentar a fosforilação da AKT, da taxa metabólica e da atividade do TAM. Foram capazes também de diminuir a inflamação além de reduziro número de macrófagos no TAB. O exercício físico por sua vez, diminuiu a quantidade de insulina sérica e promoveu o aumento do número de macrófagos M2 tanto no TAB quanto no TAM. Concluimos que não houve efeito aditivo, sugerindo que tanto o exercício físico quanto os medicamentos incretinomiméticos podem ter ações similares na diminuição da infiltração de macrófagos no TAB e no TAM e na melhora da sensibilidade à insulinaAbstract: Obesity has been growing in a threatening way, being considered a worldwide epidemic. It¿s a multifactorial disease, in which genetic, metabolic and environmental factors are involved (physical activity and diet). Studies characterize obesity as a low-grade systemic inflammation and consequent development of insulin resistance (IR). IR is linked to the activation of serine kinases (JNK and IKK) and pro inflammatory cytokines synthesis (TNF-? and IL-1?), which may influence the macrophages infiltration into adipose tissue. Parallel, the brown adipose tissue is also involved in the thermogenesis process. Currently, promising drugs with similar effect to the incretin hormones such as GLP-1 and DPP-4 inhibitor, has been widely used in the treatment of diabetes. Furthermore, physical exercise, which has proved anti-inflammatory actions, can act as a non-drug treatment for this obesity epidemic. Therefore, this research aimed to evaluate the effects of physical exercises and the incretin mimetics, alone or associated to the IR, in the macrophage infiltration into the white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT), and also to evaluate the subclinical inflammation phenomenon. Hereing were used Wistar rats, which at 6 weeks of age, were divided, primarily, according to the diet (high fat diet (HFD) or standard diet) CTL; control group was fed with standard diet to rodents and water ad libitum and HFD and the HFD group was fed water ad libitum. After 12 weeks of diet, the HFD group was divided into 6 smaller groups: (Veic-S) obese, sedentary that received vehicle solution; (GLP-S) obese, sedentary, treated with GLP-1 analogue; (DPP-S) obese, sedentary, treated with DPP-4 inhibitor; (Veic-T) obese, exercised that received vehicle solution; (GLP-T) obese, exercised, treated with GLP-1 analogue; (DPP-T) obese, exercised, treated with DPP-4 inhibitor. The animals treated with GLP-1 analogue received subcutaneous Liraglutide, 100 ug/Kg, twice a day, for 15 days; the animals treated with DPP-4 inhibitor received 10mg/Kg of Vildagliptina oral, twice a day; the vehicle group received vehicle solution (saline or potable water). The physical exercise applied was swimming 1 hour per day, 5 times per week for 15 days. As a result, the incretin mimetic drugs and the physical exercises were efficient to decrease the adipose tissue in the visceral region; the size of adipocytes in WAT and BAT improved the insulin sensitivity, increased AKT phosphorylation, metabolic rate, BAT activity and decreased the inflammation and reduced the number of macrophages in the WAT. Physical exercise by itself also decreased the quantity of serum insulin and increased the M2 macrophage number in WAT and BAT. There was no additive effect, suggesting that physical activity as much as incretin mimetic drugs can have similar actions in the decrease of macrophage infiltration in WAT and in the improvement of insulin sensitivityDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutora em CiênciasCAPE
