Orientador: Ricardo Della ColettaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: Variantes nos genes CRISPLD2 (cysteine-rich secretory protein LCCL domain containing 2) e JARID2 (jumonji, AT-rich interaction domain 2) foram associadas com um risco aumentado para o desenvolvimento de fissuras do lábio e/ou palato não-sindrômica (FL/PNS). Neste estudo caso-controle nós analisamos a possível associação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes CRISPDL2 e JARID2 na população brasileira com FL/PNS. Como a predisposição genética para as FL/PNS é dependente da composição étnica, nós realizamos uma análise estruturada levando em conta a variação da ancestralidade genômica de cada indivíduo. Quatro polimorfismos no gene CRISPDL2 (rs1546124, rs8061351, rs2326398 e rs4783099) e 4 no gene JARID2 (rs6915344, rs2299043, rs2237138 e rs2076056), previamente associados com FL/PNS, foram genotipados em 785 pacientes brasileiros com FL/PNS (549 com fissura labial com ou sem fissura palatina-FL±PNS e 236 com fissura palatina isolada-FPNS) e 693 indivíduos clinicamente normais. A distribuição genotípica de todos os SNPs no grupo controle respeitou o equilíbrio de Hardy-Weinberg, exceto o SNP rs6915344 no gene JARID2 que foi excluído das análises posteriores. Após o ajuste para as diferenças na ancestralidade genômica, associações alélicas entre o polimorfismo rs2237138 no gene JARID2 e uma diminuição no risco para FL±PNS (OR: 0,80; 95% IC: 0,67-0,97; p=0,02) e entre o alelo T do polimorfismo rs4783099 no gene CRISPDL2 e um aumento no risco para FPNS (OR: 1,31; 95% IC: 1,05-1,62; p=0,01) foram observadas. Os SNPs no gene CRISPDL2 não demonstraram desequilíbrio de ligação, enquanto que os SNPs no gene JARID2 revelaram um forte desequilíbrio de ligação entre eles. Nossos resultados sugerem que o SNP rs2237138 no gene JARID2 apresenta um efeito protetor contra FL±PNS, enquanto que o SNP rs4783099 no gene CRISPLD2 representa um fator de risco para FPNS na população brasileiraAbstract: Variants in the cysteine-rich secretory protein LCCL domain containing 2 gene (CRISPLD2) and in the jumonji, AT-rich interaction domain 2 gene (JARID2) were previously shown to influence nonsyndromic oral cleft susceptibility. Herein, we performed a case-control study to examine the potential association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in CRISPLD2 and JARID2 with nonsyndromic cleft lip and/or palate (NSCL/P) in the Brazilian population. Given the ethnicity-dependent genetic predisposition to NSCL/P, we performed a structured analysis taking into account the genomic ancestry variation of each individual. Four SNPs in CRISPLD2 (rs1546124, rs8061351, rs2326398 and rs4783099) and 4 in JARID2 (rs6915344, rs2299043, rs2237138 and rs2076056), that were previously reported to be associated with NSCL/P, were genotyped in 785 Brazilian patients with NSCL/P (549 with cleft lip with or without cleft palate-NSCL±P, and 236 with cleft palate only-NSCPO) and 693 unaffected Brazilian controls. Genomic ancestry was assessed with a set of 40 biallelic short insertion/deletion variants previously validated as ancestry informative markers of the Brazilian population. After adjustment of ancestry variations, allelic analysis revealed marginal associations between the CRISPLD2 rs4783099 T allele and increased risk for NSCPO (OR: 1.31, 95% CI: 1.05-1.62, p=0.01) and between JARID2 rs2237138 and decreased NSCL±P risk (OR: 0.80, 95% CI: 0.67-0.97, p=0.02). No linkage disequilibrium was found between CRISPLD2 SNPs, while JARID2 SNPs were in complete linkage disequilibrium. Our results suggest that CRISPLD2 rs4783099 may represent a risk factor for NSCPO while JARID2 rs2237138 shows a protective effect against NSCL±P in the Brazilian populationDoutoradoPatologiaDoutora em Estomatopatologia33003033009P4CAPESCNP
