Orientador: Marciane Milanski FerreiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: O hipotálamo mediobasal é conhecido como o local primário que coordena o balanço entre a ingestão alimentar e o gasto energético. Nesse contexto, dietas com alto conteúdo de ácidos graxos saturados são apontadas como fatores dietéticos importantes responsáveis pelo desenvolvimento da obesidade. Dados recentes demonstraram que a autofagia, um processo que regula a homeostase celular por degradar organelas e proteínas disfuncionais, é crucial para a manutenção da funcionalidade de neurônios hipotalâmicos AgRP e POMC, que por sua vez, são responsáveis por coordenar o balanço energético corporal. Nesse trabalho, avaliamos a distribuição e o conteúdo de proteínas da maquinaria da autofagia em um modelo animal de obesidade induzida por dieta hiperlipídica com 8 ou 16 semanas de dieta e também em resposta a injeções intracerebroventriculares de ácido graxo esteárico. Demonstramos que a exposição crônica à dieta hiperlipídica levou ao aumento da expressão de marcadores inflamatórios e diminuição de autofagia. Além disso, o tratamento intracerebroventricular com ácido esteárico parece ser capaz de diminuir a autofagia em hipotálamo, sugerindo que ácidos graxos saturados podem ser os responsáveis pela diminuição da autofagia encontrada nos animais obesos. Por fim, a indução de autofagia em animais obesos com rapamicina foi capaz de melhorar a homeostase da glicose e reverter parâmetros inflamatórios e metabólicos, sem alterar o peso e a ingestão alimentar dos animais. Entender os mecanismos celulares e moleculares destes processos é crucial para identificar novos alvos terapêuticos para a obesidadeAbstract: The mediobasal hypothalamus is known as the primary site which coordinates the balance between food ingestion and energy expenditure. In this context, diets with high content of saturated fatty acids are pointed as the main diet factor responsible for the development of obesity. Recent data have shown that autophagy, a process which regulates cellular homeostasis by degrading dysfunctional proteins and organelles, is crucial to maintain the functionality of hypothalamic AgRP and POMC neurons, which in turn are responsible for coordinate body energy homeostasis. In this study we evaluated the hypothalamic distribution and content of autophagy's machinery proteins in an animal model of diet-induced obesity at 8 or 16 weeks of high-fat diet and in response to intracerebroventricular injections of a saturated fatty acid. We demonstrate that chronic exposure to a high-fat diet can lead to an increased expression of inflammatory markers and downregulation of autophagy. Also, intracerebroventricular treatment with stearic acid appears to contribute to the decrease of hypothalamic autophagy, suggesting that saturated fatty acids can contribute to the downregulation of autophagy found in obese mice. Finally, induction of autophagy in obese mice with rapamycin was able to improved glucose homeostasis and reverse inflammatory and apoptosis markers, the main mechanisms involving dysregulation of energy balance related to hypothalamic neurons, while no weight loss was observed during the treatmentMestradoMetabolismo e Biologia MolecularMestra em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolism
