Avaliação da atividade antimalárica de compostos telúricos e quimeras análogas à cloroquina

Abstract

Malaria is a parasitic disease transmitted by the female Anopheles sp, infected by protozoa of Plasmodium. The cycle life of the protozoan involves invertebrate and vertebrate hosts, having an intraerytrocytic stage in vertebrates characterized by fever spikes and hemodynamic instability. The infection is a serious public health problem that infected 198 million people in 2013, causing 584 000 deaths, most on the African continent. The emergence of drug resistant strains of parasites determines the need for the development of new antimalarial drugs. In this sense, in the present study we tested two classes of .. compounds designed to act against Plasmodium falciparum. The first class comprises three derivatives of tellurium (RF05, RF07, RF19) and the second class comprises six chimeras based on the structure of chloroquine (GOS032, GOS033, GOS039 GOS042, GOS046 and GOS052). The damage caused by the compounds against the host was evaluated by cytotoxicity assays in HUVEC and hemolytic resistance experiments. For assessment of the antimalarial activity, P. falciparum strains 307 (not resistant to chloroquine) and W2 (chloroquine-resistant), were incubated for 72 hours with each compound. To elucidate the mechanism of action of the compounds as antimalarial, inhibition of proteases and cellular homeostasis assays in the parasites were performed. Except for the RF07, GOS032 and GOS046, the compounds have shown to be promising as antimalarial drugs, because they are not cytotoxic and hemolytic in concentrations that effectively inhibit the development of parasites in vitro of Plasmodium falciparum strains 307 and W2.A malária é uma doença parasitária transmitida pela fêmea do mosquito Anopheles sp, infectada pelo protozoário do gênero Plasmodium. O protozoário apresenta ciclo de vida envolvendo os hospedeiros invertebrado e vertebrado, possuindo um estágio intraeritrocítico no vertebrado caracterizado por picos febris e desequilíbrio hemodinâmico. A infecção é um sério problema de saúde pública que atingiu aproximadamente 198 milhões de pessoas em 2013, levando a 584 mil mortes, a maioria no continente africano. O crescente aparecimento de cepas resistentes aos fármacos disponíveis no mercado torna crítica a necessidade de se disponibilizar novas drogas antimaláricas. Neste sentido, o objetivo do nosso trabalho foi avaliar o potencial antimalárico de duas classes de compostos desenhados de modo a unir propriedades químicas que inibem o desenvolvimento do Plasmodium falciparum. A primeira compreende três derivados de telúrio nomeados RF05, RF07, RF19. O segundo grupo, engloba seis quimeras baseadas na estrutura da cloroquina, denominadas GOS032, GOS033, GOS039 GOS042, GOS046 e GOS052. Os danos causados pelos compostos no hospedeiro foram avaliados através de ensaios de citotoxicidade em HUVEC e resistência hemolítica. Para avaliação da ação antimalárica, foi determinada a parasitemia das cepas 307 (não resistente à cloroquina) e W2 (resistente à cloroquina) de P. falciparum, após incubação por 72 horas com cada composto. Para elucidar o mecanismo de ação antimalárica dos compostos, foram feitos testes de inibição das proteases e de homeostase celular dos parasitas. Com exceção do RF07, GOS032 e GOS046, os compostos mostraram-se promissores como potenciais antimaláricos, por não serem citotóxicos e nem hemolíticos em concentrações que inibem eficazmente o desenvolvimento dos parasitas in vitro das cepas 307 e W2 de P. falciparum.Dados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2013 a 2016