Ludwig, Nataniel Floriano

Pohl, Sandra

Schwartz, Ida Vanessa Doederlein

Sperb, Fernanda

Velho, Renata Voltolini

Portuguese

Lume 5.8

36ª SEMANA CIENTÍFICA DO HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE              71  Clin Biomed Res 2016; 36 (Supl.)     P 1874 Nova atualização das informações moleculares das Mucolipidoses II e III alfa/beta na população brasileira Nataniel Ludwig; Renata Voltolini Velho; Fernanda Sperb-Ludwig; Sandra Pohl; Ida Vanessa Doederlein Schwartz - HCPA  Introdução: A GlcNAc-fosfotransferase é um complexo hexamérico residente no complexo de Golgi que realiza a adição de resíduos de manose-6-fosfato (M6P) nas hidrolases lisossômicas. Após esse passo, a enzima descobridora realiza a remoção da manose, expõe os resíduos de fosfato e possibilita que as hidrolases sejam reconhecidas pelos receptores de M6P e direcionadas aos compartimentos lisossomais. Alterações patogênicas em GNPTAB podem causar atividade residual, ou nula, da GlaNAc-fosfotransferase que acaba por gerar o extravasamento das hidrolases lisossômicas ao meio extracelular e o acúmulo de substratos nos lisossomos, e por fim as doenças Mucolipidose (ML) II ou III alfa/beta. Objetivos: caracterizar as alterações patogênicas em GNPTAB e estabelecer as relações genótipo-fenótipo em um grupo de pacientes brasileiros não relacionados com ML II ou III alfa/beta. Metodologia: Amostragem por conveniência e inclui pacientes com diagnóstico clínico e bioquímico de ML II ou III. Foi extraído DNA genômico a partir de sangue em EDTA e o gene GNPTAB foi sequenciado através da técnica de Sanger. A geração de construtos das alterações p.Ser385Leu e c.3503_3504delTC foi realizada por mutagênese sítio-dirigida e a atividade residual foi avaliada. Resultados: Foram incluídos 13 pacientes (ML II= 8; ML III= 5) e uma mãe de paciente com diagnóstico clínico e bioquímico de ML II. A análise molecular identificou seis alterações patogênicas novas, as c.831delT, c.1763insA, c.1927delAATT, p.Ser385Leu, p.(Asp76Gly) e p. Try1111*, e outras 6 já descritas. A análise dos mutantes p.Ser385Leu e c.3503_3504delTC identificaram atividades residuais de 1,5% e nula, respectivamente. A alteração c.3503_3504delTC foi a que apresentou a maior frequência (40%, n= 10/25 alelos). Quanto às relações genótipo-fenótipo, 7 pacientes com ML II possuem genótipos de alterações de mudança de fase de leitura e sem sentido, e 5 pacientes com ML III alfa/beta apresentam pelo menos uma alteração do tipo troca de sentido, o que evidencia a relação entre alterações que impactam a proteína e fenótipos mais graves. Conclusão: As novas alterações patogênicas descritas nesse trabalho confirmam a alta heterogeneidade alélica em GNPTAB. A análise funcional da alteração p.Ser385Leu confirma sua patogenicidade, que está de acordo com o fenótipo ML II do paciente, e evidencia a necessidade de mais estudos a fim de constatar o motivo desse resíduo ser importante para a proteína. Unitermos: GNPTAB; Mucolipidose II e III alfa/beta; Alterações patogênicas  

Nova atualização das informações moleculares das Mucolipidoses II e III alfa/beta na população brasileira

https://lume.ufrgs.br/bitstream/10183/165354/1/001006119.pdf

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