Cerski, Carlos Thadeu Schmidt

Cerski, Marcelle Reesink

Coelho, Samaira Prado

De Boer, Saskia Costa

Furlanetto, Tania Weber

Jeffman, Marcelo Wainberg

Nunes, Paulo Eduardo

Portuguese

Lume 5.8

Volume 24 (1)     •   37DIARRÉIA CRÔNICA, EMAGRECIMENTO E ANEMIA FERROPÊNICARELATO DO CASODra. Saskia C. de BoerResidente do Serviço de Medicina Interna, HCPAEm novembro de 1996, uma mulher branca de 45anos veio à consulta por diarréia aquosa e emagreci-mento acentuado. Negava tabagismo e alcoolismo. Aoexame físico, apresentava mucosas hipocoradas e ema-grecimento. Trazia consigo o laudo de uma endoscopiadigestiva alta considerada normal e de uma colonoscopiacom descrição de cólon espástico. Os exames mostra-ram, no soro: glicose, 74 mg/dL; uréia, 13 mg/dL;creatinina, 0,4 mg/dL; sódio, 137 mEq/L; e potássio, 4,3mEq/L. A pesquisa de leucócitos fecais e o parasitológicode fezes foram negativos (três amostras). Os exameshematológicos estão descritos na Tabela 1. Foi iniciadosulfato ferroso via oral.A reavaliação,em fevereiro de 1997, mostrou os exa-mes contidos na tabela 1, além de: alanina aminotransferase(ALT), 57 UI/L (3-17); aspartato aminotransferase (AST),62 UI/L (9-36); bilirrubinas e provas de coagulação nor-mais. Foi iniciada a suplementação de ácido fólico. Comohavia queixa de menorragia, a paciente foi avaliada porginecologista, que indicou reposição hormonal.Em abril de 1998, a paciente persistia com queixa demenorragia e emagrecimento. Foi submetida a novaendoscopia digestiva alta, que evidenciou algumas erosõescom fibrina, no antro, e mucosa de bulbo duodenal comaspecto ladrilhado. A biópsia do duodeno evidenciouadenoma de glândulas de Brunner, e as biópsias de antro eincisura gástricas mostraram gastrite antral leve a modera-da, associada ao Helicobacter pylori (densidade leve), comatividade inflamatória leve.No período de 1998 a 2002, a paciente permaneceuem acompanhamento, queixando-se de menorragia, ema-grecimento e diarréia aquosa ocasional, principalmenterelacionada à ingestão de alimentos gordurosos. Os exa-mes evidenciavam a persistência de anemia (ver tabela 1),muito embora afirmasse estar usando sulfato ferroso e áci-do fólico regularmente. Também realizou sorologias parahepatite B e C, pesquisa de anticorpos anti-HIV e provasde função tireoidianas, todas normais.Em 2002, um procedimento diagnóstico foi realizado.DISCUSSÃO DO CASODr. Marcelo JeffmanServiço de Medicina Interna, HCPAA paciente em discussão apresentava a seguinte lis-ta de problemas: anemia, emagrecimento, diarréia inter-mitente e menorragia.Na investigação realizada, conforme os dados databela 1, diagnosticou-se anemia hipocrômica microcítica.Minha abordagem no diagnóstico diferencial da doençaque acomete essa paciente será centrada nesse achado.A anemia hipocrômica microcítica pode ser causa-da por:1) Anormalidade na produção do componenteheme da hemoglobina. Ocasiona a anemia sideroblástica,MULHER BRANCA, 45 ANOS, CONSULTA POR DIARRÉIA CRÔNICA,EMAGRECIMENTO E ANEMIA FERROPÊNICA45-YEAR-OLD, WHITE WOMAN PRESENTS WITH CHRONIC DIARRHEA,WEIGHT LOSS AND IRON DEFICIENCY ANEMIAMarcelo Jeffman1, Paulo Eduardo Nunes2, Samaira Prado Coelho2, Saskia C. de Bôer1,Marcelle R. Cerski3, Carlos Thadeu Cerski3, Tânia W. Furlanetto11 Serviço de Medicina Interna, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande doSul (UFRGS), Porto Alegre, RS.2 Acadêmicos de Medicina.3 Serviço de Patologia, HCPA, UFRGS, Porto Alegre, RS.Correspondência: Tania W. Furlanetto, MD PhD, Serviço de Medicina Interna, Hospital de Clínicas de Porto Alegre,Rua Ramiro Barcellos, 2350/700, 90035-903, Porto Alegre, RS. Fone: (51) 3216-8152. E-mail: furlanet@cpovo.net.Seção AnatomoclínicaRevista HCPA 2004;24(1)Volume 24 (1)     •   38por defeito na cascata mitocondrial da síntese da protoporfirinada hemácia que irá incorporar o ferro, levando ao acúmulo deferro perinuclear na hemácia e a uma diminuição na forma-ção do heme e na síntese de hemoglobina, formando umsideroblasto, o qual é visto no sangue periférico, ou na medu-la, corado com o azul da Prússia.A chave para o diagnóstico de anemiasideroblástica é o achado de ferro alto e saturação total datransferrina aumentada em uma anemia hipocrômica, oque não é o caso da paciente em questão.2) Anormalidade na síntese de uma ou maissubunidades da cadeia globina da hemoglobina. Esseproblema acontece nas talassemias, que são anemias here-ditárias, cuja manifestação varia de hipocromiaassintomática e microcitose a profunda anemia e morteintra-útero ou infantil. A alfa-talassemia é mais freqüenteem negros. Essas doenças se associam a esplenomegalia,necessidade de transfusões repetidas e hemocromatosesecundária. Esses diagnósticos são excluídos pela eletroforesenormal da hemoglobina.3) Anemia por deficiência de ferro. É a causamais comum de anemia no nosso meio, por deficiência nadieta e parasitoses intestinais. A prevalência é maior emmulheres porque a menstruação e a gestação reduzem asreservas de ferro. A armazenagem do ferro é feita pelosistema reticuloendotelial no fígado, baço e medula óssea,através da ferritina e hemossiderina. Apenas um décimodo ferro da dieta é absorvido em condições normais, po-dendo esse valor aumentar cinco vezes em estados de de-ficiência. A taxa estável de ferro é mantida por esse con-trole, já que, uma vez absorvido, ele só é retirado porquelação ou perda de sangue. Desse modo, o metabolismofavorece a hemocromatose e o dano tecidual conseqüen-te. A reserva de ferro é de 1.000 mg em homens e 500 mgem mulheres. O menor compartimento (cerca de 7 mg) éo do ferro ligado à transferrina, apesar de ser o mais ativo.De 30 a 35 mg de ferro diários são necessários para a síntesede hemoglobina. A dieta normal americana tem 15 a 30mg de ferro por dia, sendo que 1.000 calorias contêm cercade 6 mg de Fe++ elementar. Na presença de anemiaferropênica, é importante considerar a possibilidade deperdas de sangue pelos tratos digestivo e genital feminino.Na mulher pós-menopausa e no homem, o trato digestivodeve ser sempre investigado, mesmo com pesquisa de san-gue oculto negativa, pois carcinoma intestinal oculto, hér-nias de hiato grandes, doença péptica, doença inflamató-ria intestinal e angiodisplasias podem se manifestar inicial-mente com anemia por deficiência de ferro.Tabela 1. Exames hematológicosVCM = volume corpuscular médio; CHCM = concentração da hemoglobina corpuscular média; RDW = amplitude de distribuição doseritrócitos.Resultados 11/1996 02/1997 1998-2002Hematócrito (%) 26 35 32,5Hemoglobina (g/dL) 7,7 10,7 9,5VCM (fL) 55 68 62CHCM (g/L) 28,7 30,4 29,2RDW (%) 26,4 26,4Esfregaço periférico anisocitose, policromatofilia, hipocromiaReticulócitos (%) 1,5Leucócitos (n/mL) 9.100 8.700Bastonados (%) 1 1Segmentados (%) 53 57Eosinófilos (%) 1 2Basófilos (%) 1 1Monócitos (%) 9 8Linfócitos (%) 35 30Plaquetas (n/mL) 461.000Eletroforese da hemoglobina normalFerritina (9-120 ng/mL) 57 1,7Ferro sérico (49-151 g/dL) 17Capacidade ferropéxica (250-450g/dL) 480Saturação da transferrina (20-50%) 8,3Ácido fólico no soro (3-17 ng/mL) 2,6 5,4Vitamina B12 (180-900 pg/mL) 508 491Volume 24 (1)     •   39DIARRÉIA CRÔNICA, EMAGRECIMENTO E ANEMIA FERROPÊNICANa paciente em questão, o diagnóstico de câncerintestinal era pouco provável pelo tempo de evolução epela colonoscopia negativa. Sabemos que dois terços doscarcinomas de cólon são vistos na retossigmoidoscopia eque 95% deles são diagnosticados pela colonoscopia. Ostumores de intestino delgado, incluindo os linfomas, sãoraros e representam 1 a 2% dos tumores intestinais. Outrapossibilidade que deve ser considerada é a doença deCrohn; assim, um estudo radiográfico contrastado do in-testino delgado seria parte da investigação da paciente.No entanto, a possibilidade dessa doença era baixa.Um outro problema que a paciente apresentava eramenorragia, o que poderia justificar a anemia. Aquantificação do volume de sangue perdido é importante.Sabe-se que 1 mL de sangue tem 0,4 mg de Fe++, então, aperda de 60 mL de sangue mensal levaria à necessidade de20 a 30 mg de ferro adicionais para supri-la. A pacientepersistiu com a queixa de menorragia, apesar do tratamen-to hormonal indicado.A grande questão que se impõe neste caso é: qual arazão da deficiência de ferro, apesar do uso oral de sulfatoferroso? É possível que a paciente não absorvesse, de modoadequado, o ferro ingerido.4) Má absorção. A história de diarréia relacionadaà ingestão de alimentos gordurosos, apesar da ausência deesteatorréia clássica, poderia explicar o emagrecimento con-tinuado pela má absorção de nutrientes. O teste da D-xilose, a medida da gordura fecal ou a melhora da anemiapelo uso de ferro parenteral podem ser compatíveis com odiagnóstico de má absorção. Esse problema ocorre por de-feitos específicos da membrana, por deficiência de enzimasdo epitélio em escova ou por anormalidade no transportede nutrientes, além da diminuição da superfície de absor-ção, isquemia e infiltração.As causas mais comuns de má absorção são:4.1) Deficiência de lactase. A deficiência na sín-tese da enzima é o defeito mais comum e pode ser secun-dária a doenças como giardíase e doença celíaca, podendoser revertida. Há meteorismo, distensão abdominal e diar-réia após a ingestão de leite e derivados. Alimentos livresde lactose resolvem o problema. A ausência de piora doquadro clínico com a ingestão de leite são dados que vãocontra esse diagnóstico.4.2) Deficiência de enteropeptidase. Essa enzimaé uma protease da mucosa intestinal que quebra otripsinogênio em tripsina, sendo gatilho para ativação pan-creática. Sua deficiência causa má absorção severa de pro-teínas, com manifestações na infância, como diarréia, re-tardo no crescimento e edema.4.3) Abetalipoproteinemia. Mutações da proteí-na transferidora de triglicerídios, interferindo na formaçãoe exocitose de quilomícrons na circulação. Crianças comessa desordem sofrem má absorção de gorduras e deficiên-cia de vitamina E, com retinopatia e degeneração. Essadoença e a abetalipoproteinemia são descartadas pela ida-de de aparecimento.4.4) Doença de Whipple. É uma doença infecciosacausada por um actinomiceto gram-positivo que causa infil-tração da lâmina própria da mucosa intestinal com grandesmacrófagos que, quando corados com o ácido periódico deSchiff (PAS), mostram o microorganismo. Em geral há fe-bre, sintomas articulares, manifestações neurológicas e au-mento de gânglios intra-abdominais (que não temos na pa-ciente em questão). A cronicidade do quadro clínico denossa paciente, a ausência de febre e de gânglios intra-abdo-minais aumentados, depõem contra esse diagnóstico.4.5) Mastocitose. Essa doença se caracteriza pelainfiltração de mastócitos em diferentes tecidos e se acom-panha de urticária pigmentosa, hipertensão porta, lesõesósseas ou reações de hipersensibilidade, além de infiltra-ção de mastócitos na medula óssea, anemia severa,plaquetopenia e, eventualmente, diarréia crônica. O qua-dro clínico de nossa paciente era incompatível com o espe-rado nessa doença.4.6) Giardíase. É causada por um protozoárioflagelado que pode ser causa de diarréia crônica e máabsorção, principalmente em crianças, causando déficitde crescimento. O germe pode atapetar o intestino, com oachatamento dos vilos e infiltrado inflamatório, principal-mente em pessoas com deficiência de IgA. Os trofozoítaspodem estar aderidos aos vilos e criptas intestinais, e o exa-me de fezes pode ser negativo. O ensaio por ELISA aoantígeno fecal tem sensibilidade e especificidades maioresque 95%.Na nossa paciente, temos pelo menos três pesquisasnegativas de parasitas nas fezes, o que torna improvável odiagnóstico, embora as amostras devam ser colhidas deforma intercalada, já que a eliminação dos cistos é errática.4.7) Doença celíaca ou enteropatia sensível aoglúten. Essa doença se caracteriza por lesão inflamatóriado intestino delgado após a ingestão de trigo ou proteínasrelacionadas, cevada ou centeio. Os sintomas são descri-tos há muito tempo, mas somente em 1940 foram relacio-nados ao glúten, quando um pediatra notou que crian-ças com doença celíaca melhoraram na segunda guerracom a privação de cereais e recrudesceram com a norma-lização da distribuição do alimento. Com a melhora dosmétodos diagnósticos, sua prevalência é atualmente esti-mada em 1/120 a 1/300 pessoas. Apresenta leve predomi-nância feminina, de 1,5 a 2 para 1. A etiologia está naresposta alterada do linfócito T ao glúten da dieta empacientes geneticamente predispostos. Na infância, dos 4meses aos 2 anos, os achados mais importantes são retardono crescimento, diarréia e distensão abdominal. O iníciodos sintomas é gradual, conforme a introdução de cereaisna dieta. Se severa e não tratada, há baixa estatura, re-Revista HCPA 2004;24(1)Volume 24 (1)     •   40tardo na puberdade, deficiência de ferro e folato, anemiae raquitismo.No adulto, alguns têm baixa estatura e relato de sinto-mas que iniciaram na infância, mas muitos iniciam na vidaadulta, caracteristicamente na quarta década. Diarréia no-turna ou episódica, flatulência, perda de peso e intolerância alactose secundária fazem parte do quadro clínico. Aesteatorréia franca ocorre somente com doença severa e ex-tensa, e a distensão e desconforto abdominais podem ser con-fundidos com síndrome do cólon irritável. Pode haver asteniamesmo sem anemia. As aftas recorrentes podem ser o únicosintoma, e podem ocorrer também aumento de transaminasese dermatite herpetiforme. Cinqüenta por cento dos pacientesnão têm diarréia significativa, e a anemia com deficiência deferro é a apresentação clássica mais comum no adulto. Asdeficiências de folato, causando anemia, de vitamina K, cau-sando alterações da coagulação, de vitamina D, causandoaumento de fosfatase alcalina e osteoporose, podem ser mani-festações de doença celíaca, bem como a infertilidade, o aborto,síndromes neurológicas e psiquiátricas.A biópsia da segunda porção do duodeno é o princi-pal teste diagnóstico. Há achatamento das vilosidades,hiperplasia das criptas e infiltração de linfócitos na lâminaprópria. Os testes sorológicos com pesquisa de auto-anticorpos facilitaram o diagnóstico da doença celíaca, amonitorização da aderência ao tratamento e o rastreamentode pacientes com manifestações atípicas e extra-intesti-nais. O anticorpo antiendomísio IgA porimunofluorescência tem sensibilidade e especificidade de97 a 100%. O teste de anticorpos antitransglutaminase IgApor ELISA é o mais barato, mais simples de fazer e maissensível, embora menos específico. Por fim, o teste deanticorpos antigliadina IgG tem moderada sensibilidade,mas menos especificidade que os outros dois, e é útil nos2-10% dos pacientes com doença celíaca que são defici-entes em IgA.O tratamento da doença celíaca é feito com dietalivre de glúten e se acompanha de normalização da biópsiae desaparecimento dos auto-anticorpos. Há melhora dasmanifestações clínicas com duas semanas de dieta. O não-tratamento acarreta maior risco de linfoma do intestino.Na nossa paciente, o que fala contra o diagnóstico dedoença celíaca é o fato de já haver uma biópsia de duodenonão-característica. No entanto, está descrito que ahiperplasia das glândulas de Brunner pode atrapalhar o di-agnóstico, por isso creio que o diagnóstico de doença celíacaexplicaria a anemia com impedimento na absorção do ferroe o emagrecimento persistente, com diarréia intermitente.O procedimento diagnóstico pode ser a revisão dabiópsia de duodeno, já realizada, ou então a realização denova biópsia, por endoscopia.ACHADOSANATOMOPATOLÓGICOSProf. Carlos Thadeu CerskiServiço de Patologia, HCPAAs duas biópsias realizadas na paciente mostraramalterações semelhantes (figuras 1 e 2), ou seja: mucosaduodenal com aumento de linfócitos intra-epiteliais CD3Figura 1. Mucosa duodenal com marcada atrofia de vilos e hiperplasiade criptas (HE 100x).Figura 2. Mucosa duodenal com aumento de linfócitos intra-epiteliaisCD3 positivos, com uma proporção superior a 40 linfócitos por 100enterócitos; aumento de celularidade na lâmina própria; enterócitos comocasionais vacuolizações citoplasmáticas (HE 400x).Volume 24 (1)     •   41DIARRÉIA CRÔNICA, EMAGRECIMENTO E ANEMIA FERROPÊNICApositivos, com uma proporção superior a 40 linfócitos por 100enterócitos; aumento de celularidade na lâmina própria;enterócitos com ocasionais vacuolizações citoplasmáticas;marcada atrofia de vilos; e hiperplasia de criptas.Não foram identificados focos de criptite,hiperplasia linfóide, microrganismos, infiltrados linfóidesatípicos, componentes plasmocitários ou eosinofílicos sig-nificativos.Esses achados histológicos caracterizam uma doen-ça celíaca, Marsh 3b (mais do que 40 linfócitos intra-epiteliais por 100 enterócitos, hiperplasia de criptas emarcada atrofia de vilos).Diagnóstico clínico: doença celíacaDiagnóstico anatomopatológico: doença celíacaBIBLIOGRAFIA1. Antonioli DAA. Celiac disease: a progress report.Mod Pathol 2003;16(4):342-6.2. Oberhuber G, Granditish G, Vogelsang H. Thehistopathology of celiac disease: time for astandardized report scheme for pathologists. Eur JGastroenterol Hepatol 1999;11:1185-94.3. Farrell RJ, Kelly CP. Diagnosis of celiac sprue. Am JGastroenterol 2001;96:3237-46.4. Green PH, Jabri B. Coeliac disease. Lancet2003;362(9381):383-91.5. McManus R, Kelleher D. Celiac disease – the villainunmasked? N Engl J Med 2003;348(25):2573-4.

45-year-old, white woman presents with chronic diarrhea, weight loss and iron deficiency anemia

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