Wydział ChemiiG-kwadrupleksy są formą DNA, tworzącą się
poprzez zwinięcie się jednej lub wielu nici DNA
bogatych w reszty guanozynowe. Struktury te
zbudowane są z kwartetów guaninowych. Gkwadrupleksy
odgrywają istotną role w w ciele
człowieka, a ponadto uważa się iż ich stabilizacja
może odegrać kluczową rolę w nowych terapiach
przeciwnowotworowych. Protoonkogeny ludzkie są
bogate w zasady guaninowe, dzięki czemu
możliwe jest na tych odcinkach tworzenie struktur
G-kwadrupleksowych. Sugeruje się, że stabilizacja
tych struktur poprzez oddziaływanie z ligandami
może prowadzić do inhibicji procesów
kancerogennych, jak i nadekspresji genów na tych
odcinkach. Celem rozprawy doktorskiej było
zbadanie oddziaływań pomiędzy
G-kwadrupleksami tworzonymi na odcinkach protoonkogenowych i ligandami karbazolowymi. W
tym celu przeprowadzono szereg obliczeń z
zastosowaniem mechaniki kwantowej oraz
modelownia molekularnego. Symulacje dynamiki
molekularnej zostały przeprowadzone dla lepszego
wyjaśnienia przebiegu oddziaływań badanych
ligandów z receptorem. Obliczenia kwantowomechaniczne
pozwoliły określić swobodę
konformacyjną ligandów. Uzyskane rezultaty
wskazują, iż badane ligandy karbazolowe
stabilizują G-kwadrupleksy tworzące się na
odcinkach protoonkogenowych, czyniąc je
atrakcyjnymi strukturami do dalszych prac w celu
poprawy ich właściwości.Guanines can self-associate in a square co-planar
array to form G-quartets. G-quartets can self-stack
resulting in the formation of four-stranded DNA. Gquadruplex
structures play important roles in
human body and are viewed as valid therapeutic
targets in human cancer disease. Human protooncogenes
c-MYC, C-KIT and BCL-2 are rich in
guanine, which enable the formation of Gquadruplexes.
Stabilization of these structures can
inhibit tumor growth by inhibition of the overexpression
of genes were they can be formed;
proto-oncogenes are considering as attractive
targets in developing new therapies. The aim of
this doctoral dissertation was to study the
interactions between G-quadruplexes formed by
oligonucleotides corresponding to promoter regions
of oncogenes and three carbazole ligands. In the
course of these studies quantum mechanical and
molecular calculations were performed to
investigate the interactions. Molecular dynamics
simulations were carried out to determine the
atomistic detail of ligand binding. Quantummechanical
calculations allowed the determination
of conformational flexibility of the ligand. The
results indicate that studied carbazole ligands are
able to stabilize the G-quadruplexes and also that
carbazole skeleton is an attractive scaffold for
further structural modifications
