Farmacocinética, biodisponibilidad y tolerancia ocular de memantina en conejos: Aportaciones al análisis de una nueva formulación oftálmica a base de nanopartículas

Abstract

La sobreactivación de los receptores NMDA del glutamato es responsable de la neurotoxicidad calcio-dependiente asociada a la pérdida de células ganglionares retinianas (CGRs), por esta razón, se está investigando el potencial terapéutico de los antagonistas de los receptores tipo NMDA, como memantina, en el tratamiento del glaucoma. El trabajo que presentamos ha pretendido logar un mejor conocimiento de la cinética ocular de memantina tras la administración periocular-subtenon posterior, trabajando en conejos como modelo experimental, analizando el comportamiento de 3 formulaciones de memantina con distintas características de viscosidad (salina, metilcelulosa y polivinilpirrolidona), y comparando la administración periocular con otras vías de administración, como la endovenosa, y la intravítrea; estudiando además, distintos aspectos relacionados con la seguridad y tolerancia ocular de memantina tras su administración intravítrea. Así mismo, se muestra el estudio inicial de una nueva formulación de memantina a base de nanopartículas de Gantrez® AN en relación con su proceso de elaboración, rendimiento de encapsulación y toxicidad ocular. Los resultados obtenidos mostraron un comportamiento cinético vítreo de memantina tras la administración periocular-subtenon posterior similar para las tres formulaciones ensayadas, caracterizado por una rápida absorción de la sustancia a vítreo y una vida media de memantina en vítreo corta. La administración periocular-subtenon de memantina mostró una baja biodisponibilidad vítrea relativa (0.54%) aunque superior a la de la vía sistémica endovenosa (0.02%). La presencia de niveles en vítreo de los ojos contralaterales tras la administración subtenon pone de manifiesto la existencia de un paso rápido de la sustancia a sangre, y da una idea de la contribución de la vía hemática en la consecución de niveles vítreos tras la administración periocular, que fue minoritaria frente a la absorción local transescleral. Tras la administración sistémica endovenosa observamos una rápida absorción vítrea de la sustancia, similar a la de la administración periocular, y una semivida de eliminación vítrea significativamente mayor que la de la administración subtenon posterior. La tasa de penetración vítrea de memantina tras la administración endovenosa fue mayor que la unidad. La administración intravítrea estuvo caracterizada por bajos volúmenes de distribución, elevadas áreas bajo la curva, y rápida caída de los niveles vítreos, con una vida media de memantina en vítreo inferior a las 2 horas. El análisis global de los resultados cinéticos obtenidos en este trabajo nos lleva a considerar un modelo cinético teórico para memantina tras administración subtenon integrado por cuatro compartimentos: espacio periocular, humor vítreo, plasma y compartimento de distribución. Las nanopartículas de Gantrez® AN formuladas presentaron un tamaño uniforme, un aspecto homogéneo y esférico, un rendimiento de encapsulación de memantina del 40% y un perfil de liberación in vitro bifásico, con una liberación inicialmente rápida seguida de una liberación sostenida durante casi 15 días. No se detectaron signos de toxicidad retiniana tras la administración intravítrea de memantina, y por su parte, la administración subtenon e intravítrea de las nanopartículas de Gantrez fue segura