Mitsui, Takao

Saito, Shiro

Sano, Toshiaki

Yoshimoto, Katsuhiko

三橋, 信次

宮崎, 修一

山崎, 柳一

斎藤, 晴比古

木村, 成昭

Japanese

Tokushima University Institutional Repository

6 ホルモンと臨床 Vol. 37 増刊号間脳・下重体川川“111 川川川GHRH 産生拝腫蕩により先端巨大症を惹起したと思われるMEN I型の 1例はじめに視床下部ホルモンの 1つである成長ホノレモン放出ホルモγ （GHRH ）が， 1982 年，先端巨大症を伴った際腫蕩足、者の腫蕩組織より単離され，構造が決定されて以来，視床下部ホルモン産生腫蕩は臨床的に注目をひくようになった．特に異所性GHRH 症候群1）は先端巨大症の発症機序， GH 分泌調節機構などの解明に重要な疾患モデルと考えられ，その1つである， GHRH 産生勝腫療は，多発性内分泌！堕務症（MEN) I型の下垂体病変に対する病図的意義の有無が問題とされている．最近，我々は家族性に発症した MEN I型の症例で，GHRH 産生！洋腫湯により先端巨大症が惹起されたと思われる 1例を経験し，陸揚産生 GHRH の分泌動態，性状，ならびに病態修飾因子としての役割を検討したので報告する．症例患者 36歳，男，会社員．山崎柳一本l 宮崎修一＊1 木村成昭＊1三ツ井貴夫＊1 三橋信次叫吉本勝彦叫斎藤晴比古学l 佐野寿昭叫斎藤史郎＊1判徳島大学第一内科料同第一病理主訴下腹部痛，四肢末端の肥大．既往歴 24歳時に結石を自然、排出．家族歴 父が腎結石，高カノレジウム血症（副甲状腺機能充進症の疑）および Cushing 病（両側副腎過形成〉に羅患い妹が副甲状腺機能充進症のため副甲状腺摘出術を受けている．現病歴昭和5年 10 月，右腎結石を契機として副甲状腺機能充進症と診断され，以後3回にわたり副甲状腺摘出術を受けた（手邸哉学的所見は主細胞過形成）．同時期に先端巨大症状と TRH および糖負荷試験で GH の奇異性分泌反応が認められた．昭和58年4月，腹部CT で隣尾部に臆癒が発見され， MEN I型と診断された2）.昭和60年，高GHRH 血症が見出され，呉所性GHRH 症候群の疑いで，日李腫蕩精査のため昭和62年 2月当科に入院した．入院時現症身長160cm ，体重71kg. 顔貌は粗剛で上限寓縁と下顎の突出，口唇・舌・指祉の肥大を認める．頚部・側腹部に手術癒痕がみられる．心・肺に異常なく，腹部で腫癒を触知せず，神経学的にも異常はない．表1 内分泌機能検査成績1) GHR, GH and IGF-1 5) adrenl cortex IR-GHRH 270 pg/ml cortisol l8.μg/ml GH 34ng/ml 17-0HCS 8. 6mg/day IGF -1 640ng/ml 17-KS 7. 2 mg/day 2) pituary adrenl medula PRL 3.8ng/ml noradeli 93. 3 μg/dayACTH 49. 3pg/ml adrenli 36. 1 μg/dayTSH 2. 8μU/ml dopamine 957 μg/day LH 13. 4 rnlU/m 6) pancr 白 SFSH 7. 6 rnlU ／皿I insulin 27. 0 μU/ml 3) parthyoid g!u 臼 gon 160 pg/ml Ca 8. 5rng/ml 7) others p 5. 5 mg/ml soma tosa tin 21 pg/ml PTH 0. 2 ng/rl gastri 且 64 pg/ml 4) thyroid caliton 25 pg/ml T, 8. 5 μg/dl serotni く0. 01 μg/ml T3 1. 28ng/ml 5-HIA 3.1 mg/day 入院時検査成績尿所見では蛋白・糖は陰性，沈澄に赤血球を認めた．末梢血には異常は認められない．血液化学検査では肝機能に異常はない．電解質では血清ナトリウム，カリウム，クロール｛直に異常はなく，血清カルシウムは8.7 mg/dl と正常であるが，リンは5.5 mg/dl と軽度増加を示した．空腹時血糖は16 mg/dl, 75 g糖負荷試験により， 2時間後血糖値は203 mg/dl と耐糖能障害を認めた．血清総蛋白量は 6.5g/dl で分画に異常はなかった．血・尿中アミラーゼ， CEA, CA19 9は正常範囲の値を示し，各種の血清検査には異常は認められなカミっ7こ．内分泌検査（表1）では，血妓GHRH は270 pg/ml と正常者（10. 3±4.1 ）に比べ高値を示し，血媒GH (34ng /ml ）とIGF I (640 ng/ml）も高値であった．他の下垂体ホノレモンは正常範囲の値であった．血妓 PTH は0.2ng/ml と正常，血清甲状腺ホノレモンと副腎ホノレモン波度には異常は認められなかった．日平ホノレモンではインスリンが27.0μU/ml と軽度増加を示したが， グノレカゴン，ソマトスタチン（S）およびガストリン波度はすべて正常であった. l血妓カルシトニン，尿中5-HIAA の値も正常であった．X線検査では， トルコ鞍の風船状の拡大，後床突起の非簿化，手指末節骨の先端の花キャベツ様変形，足底軟部組織の肥厚（右27mm ，左25mm ）を認めた．腹部CT 所見では勝尾部に腫溜が認められ，血管造影では牌内分泌興味ある症例第1集 7 動脈の分校で日平尾部に分布する大醇動脈と』平尾動脈の圧排伸展像が見出された．静脈相で 4x 4cm の腫蕩像が認められたが，造影剤による増強効果は乏しかった.ID{図1 トルコ鞍の CT像上段：水平断下段：冠状断図2 E平腫疲摘出前後における血撲GHRH とGH濃度の推移（右上：摘出直後の変化〉•ope •Resection GH GHRH 50 20 (ng/ml)(p /ml) 180 40 160 120 60 守 140 ～ .::::;-120 、E営、10 ,, 旨E醐10 50 , 10E§ 90 20 80 、80 40 川！こ，l : 、60 、70 10 、40 /I I I 、60 30 I I I' I I 、GH 20 I I 11 I ふ ーーーーーー50 I 。 。ハ 予 II II I -90-3 0 60 120 420 40 20 I ', I/ t, I Time(n) ／ 、円円 / I  I 30 10 0」 o」いFーe」b. Jun. Sep. A ug.1985 1986 8 ホノレモンと臨床 Vol. 37 増刊号部CT（図1〕では拡大したトノレコ鞍内に円形の低吸収j或が認められた以上の所見より，本症例は家族性の MEN I型に異所性GHRH 症候群を合併したものと考えられ，昭和61年3月14 日目平鹿湯摘出術を施行ーした．手術所見 Jl-Jfl 尾部の表面に直径約4cm の孤立性腫揚が認められた．他の部位には肉眼的，触診的に腫湯の存在を疑わせる所見はなく，肝・リンパ節などへの転移もみられなかった．しかし核出術を施行したところ，隣接して小さな腫務があり，これも摘出した．術後過経術後の経過は良好であり，自覚的に発汗の減少，顔面および四肢末端の緊満感が消失した．際腫傷摘出前後における血妓GHRH とGH濃度の推移 JW- 腫蕩摘出後， .lfll 妓 GHRH 波度はすみやかに低下し，これに平行して血奴GH濃度も低下したく図2〕 術前に鈍行したGHRH とsの負荷試験では， GHRH に対する GHの分泌増加， sに対する GH の分泌抑制がみられたが，血妓GHRH 波！支はsの投与により低下しなかった（図3）.術前には， TRH および糠負荷試験により GHの奇異性分泌反応が認められたが， w手腫蕩摘出後，このGHの奇異性分Z記長応は消失した（図的．図3 術前のGHRH および Somatsin 負荷試験5 J GHR(l-4)N 出 1仰耳，IV250 20 〔-.E ＼ 150 曽同10 c., 0 ） 50 0 12!i 10 々E 、回75ε 図。50舌2!i 病理組織学的所見 摘l:l ：＼した日本腫湯2個（30 gと2.1 免疫電顕では腫蕩細胞内に平均直径 147 nm (96 ～192) g）のうち， m織学的に，大きい腫湯は渦巻状配列を示 の GHRH 陽性分泌穎粒が認められたの．一方，小さいす紡錘形細胞と索状配列を示す円柱状細胞からなり，豚 腫蕩は典型的な勝島細胞腫の所見を示し，グノレカゴンと内分泌腫蕩として特異な像を示した. GHRH のN端側 pp の陽性細胞がみられたが，GHRH 陽性細胞は検出さおよびC端似ij認識抗体を月］＼，、た免疫組織化学ではそれぞ れなかった. GH 陽性細胞は而腫蕩ともに認められなかれ GHRH 陽性細胞が多数認められ，木腫湯では主に った．GHRH (J.-4) NH2 が産生されていると考えられた. s 腫窃産生 GHRH の性状昨腫溺組織中の免疫活性陽性細胞とカノレシトニン陽性細胞も僅かに散見された． (IR-) GHRH 波度は， N端側認識抗体で13.2 μg/ 混重図4 1伴腫湯摘出古lj後における TRH および糖負荷試験に対するG Hの奇異iii ，分泌反応の変化50ト↓γRH 5脚 g, iv 40 とコ pre-oD・・4コpost -ope nUAu qs。 ，u（ 日E＼回 巳 ） 出 。10r1 ＿.（：』 ι ー，.0・・ー－－＜コv’・ベY - '-T Apr. 1986 。。 30 60 90 Time(n) 432 令官＼凶ロ）出回出。p、‘，－‘ 句＂＇・－． 可：弘、、、'O. ・・・0（ ・ ）。5叶 Jsoma 凶 atin 川区， iv雪10、＼智正：wo出:::r:: Eコ20｛ ． 〕 10 Somatsin HO μg 、hu、q －LU 。 - -..，＿コ p，』o，；，－’・； .  . o 10 20 30 40 50 60 70 so 日oTime(n) o ny ’ ρiw qu o 仰 しu l σb σbAU PHd va 0 σb phu ヴ，ta－v Sep. 1985 120 0 30 60 90 120 150 180 Time(n) 大症，！伴内分泌！怪蕩の合併の認められた MEN I型の症例である．また興味あることに以下の事実より，具所性GHRH 症候群の合併が考えられた すなわち 1）血！疑GHRH 濃度の上昇， 2）免疫組織化学ならびにラジオイムノアッセイによる）削重協組織中の GHRH の存在の証明， 3）法養JJ重湯細胞による GHRH の分泌， 4）腫湯細胞による GHRH の遺伝子発現， 5）腫蕩摘出後の血i策 GHRH とGH 並走度の低下などより，本症例の先端巨大症は GHRH 産生日平腫蕩により惹起されたものと思われる．本例の血妓GHRH 波度は平均30 pg/ml で正常者の約30倍高値であったが，従来の報告例の値がnaogramのレベルである4）のに比べて比較的低値であった．しかし， GHRH ft生/1-Y,:やかに低下し，症状の改普が認められたことより，臆湯：産生GHRH は本例における GI-I. の分泌動態と先端巨大症の進展に大きな影響を与えたものと考えられる．これまで，先端巨大症を合併した呉所性 GHR 日産生腫握＇！；症例では外因性 GHRH に対してGH は無反応であることが報告され，この GHRH に対する GI- の反応の欠如は異所性 GHRH 産生腫錫の存在を示唆する所見と推測されていた．しかし，本例で外因性 GHRI-1 に対して GI- の反応がみられたことは Barkn らめの報告例と一致する所見であり，本症候鮮における外国性 GHRHに対する GH の反応は一様で、ないことを示している. s の投与により GH分泌は完全に抑制されたが， GHRH の分泌は予想に反し抑制されなかった．しかし， in vitro ではlOnM のsの添加で GHRH 放出の抑制がみられており，このことは大量の sを投与すると GHRH の分泌も抑制されることを示唆する.sのアナログであるSM-20195 でも同様の成績が得られたので本剤は本症候群の治療にも有効と考えられる．次に興味あることは，本例では TRI- および結負荷試験に対する GI- の奇異性分泌反応、がGHRH gt生隣陸揚摘出後に消失したことである. Thorne らG）も同様の事実を報告しているが，これはとの奇異反応がGH分泌細胞の膜受容体の異常によるものではなく，高 GHRH 血症あるいは未知の因子によることを示唆している．本症例にみられた下垂体病変と腫Wj産生 GHRH との関連は GHRH の病因にはたす役割を考えるうえで重要である．従来の報告で下垂体の病理所見が判明しているものではGH細胞の過形成が多いが，嫌色素性腺腫の例7)もある 本例ではトルコ鞍内に低吸収域を示す病変がみられたが，これが腺腫か，裂胞性病変かは CT上では切9 内分泌興味ある症例第1集日平服揚抽出物ω，腫溺細胞l託養液上清（助および並l疑抽出物（。中の免疫活性（IRうGHRH のゲノレ磁過パターン（Sephadx G-50, fine column, 1.6 ×85cm を使用）・一－・， N端側認識抗体（RAS 8061) 0・…・0. c端側認識抗体（RG-107)図 5・一一・RAS-8061仔－-oRG-107 Vt GHR(I ・41}NH,↓ nu V｜ ＋A 14 12 10 （ 出 Eo:・z 国語。」コ出、F『 Z） 8 G 2 0 B ハυハυハUAUAUAυAHVAHVAUAU 戸U49qqL噌A（ ロOHHU悶 』 』＼凶且）回出国OaM出C 。nunUAUAU AUハUAU321 （ ロ02U隠し占＼同 且 ）出回国0・ 出 目量（C端側認識抗体で7.8μg）であった．図5の上段に腫錫抽出物ω，中段にJI重湯細胞培養液上清（B），そして下段に血燦抽出物（C)I ドの IRGHRH のゲノレ古屋過パターンを示した.IR -GHRH の大部分は， N端側およびC端仮ij認識抗体による測定でGHRH 〔1-4) NH2 の溶出部位に一致して溶出されたが，一部はvoid volume の近くと分子量1,0 ～2,0 の位置に認められた．血撲中のIR-GHRHはN端側認識抗体で測定すると，約86% が GHRH (1-4) NI-12 の位置に溶出された．本陸揚より抽出したRNA について， GHRHcDNA をプロープとして northe blot anlysi を行うと約780ヌクレオチドの GHRHmRNA が検出され，本陸務中でのGHRH の追伝子発現が切らかにされた．20 25 30 3s 10 15 so 5S 60 6a Fraction Number(3 I/fraction) 本例は家族性に発症し，副甲状腺機能J'c 進症，先端巨察考10 ホルモンと臨床 Vol. 37 増刊号らかでない．しかし，血燦 GHRH 濃度が正常化したあと1年後もなお血探GH の軽度高値と IGF-1 の高値が持続していることから，下垂体でGH細胞の過形成よりも腺腫様の変化が起きていることが推測される．腫蕩産生 GHRH が下垂体の GH 細胞を過形成から腫坊へと進展させるように作用したのか，あるいは MEN の特質として下垂体に腺題が生じ，これを増大させるように作用したのかは，今後j坪決されるべき興味ある問題である．隣腫協に異所性 GHRH 症候群の合併がみられた症例は本例も含めて 8例報告されている8）.このほか異所性GHRH 産生腫協には気管支・腸管カノレチノイド，傍神経節細胞腫，褐色細胞l塵などがある．また，視床下部ホノレモンの lつであるコルチコ トロピン放出ホルモソ（CRH )が前立腺小細胞癌，気管支カノレチノイド，甲状腺髄様癌などより梨所性に産生され， Cushing 症候群を呈する症例があることも知られている4）.したがって GHRH ,CRH などの rela sing hormone を異所性に産生する陸揚が存在すると下垂体を刺激して2次的に下垂体の腫窮性病変をおこす可能性があり， MEN とは呉なる新しい疾患単位として異所性 relasin ghormone 症候群という概念で捉える必要があると思われる．まとめMEN I型に呉所性 GHRH 症候群を合併した症例を報告し，勝腫蕩産生 GHRH が本症における先端巨大症の発現に重要な病態生理的意義を有する可能性を述べた．文献1) Frohma n, L.A., et al. J. Clin Invest ., 65 : 43,1980 . 2〕 般関秀明，他：四日泌尿， 48: 1925, 1986 . 3) Sano, T, et al. : Amer. J. Sur g. Pathol., 1: 810, 1987. 4) 斎藤史郎， 他：カレントテラピー， 5: 92, 1987. 5) Barkn, A. L., et al. : J. Clin . Endocril. Metab. , 63: 1057, 1986. 6) Thorn er, M. 0., et al. : J. Cln. Inve st., 70: 965, 1980. 7) 相田光保，他：医学のあゆみ， 10 :152, 197. 8) 斎j除史郎，他： Diabet sJournal , 15: 127, 1987. 

GHRH産生膵腫瘍により先端巨大症を惹起したと思われるMEN I型の1例

https://repo.lib.tokushima-u.ac.jp/files/public/11/114414/20200318175402472370/ce_37_6.pdf

GHRH産生膵腫瘍により先端巨大症を惹起したと思われるMEN I型の1例

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Tokushima University Institutional Repository