Sebbene l'iperattivazione del signaling di Notch è associata allo sviluppo della leucemia linfoblastica acuta a cellule T, i meccanismi che sono alla base della diffusione delle "cellule pre-leucemiche" non sono ancora ben chiari. Obbiettivo del nostro lavoro è stato quello di identificare le potenziali "cellule pre-leucemiche" e quali possono essere i meccanismi che guidano la loro diffusione. I nostri studi sono stati effettuati utilizzando topi transgenici che sovraesprimono il dominio intracellulare attivo di Notch3. In questo modello murino abbiamo osservato un aumento progressivo ed anomalo delle cellule T CD4+CD8+ nel sangue e poi nel midollo osseo. Queste cellule erano inoltre caratterizzate da un’elevata espressione in membrana dei recettori Notch3 e CXCR4. Il trapianto di tali cellule rivela la loro competenza nell'infiltrare la milza ed il midollo osseo di topi riceventi immuno-compromessi. Inoltre, i nostri dati in vitro, ottenuti con linee cellulari di leucemia umana T, dimostrano che l'espressione in superficie di CXCR4 è fondamentale per la capacità migratoria delle cellule CD4+CD8+, e che tale espressione è regolata da Notch3 attraverso la b-arrestina. Vista l’anomala fuoriuscita di tali cellule dal timo nelle prime fasi della leucemia, abbiamo effettuato esperimenti con un antagonista del recettore CXCR4, l’AMD3100. L'antagonismo in vivo del recettore impedisce la colonizzazione del midollo osseo da parte di tali cellule CD4+CD8+Notch3+CXCR4+ nei topi transgenici per Notch3, evidenziando ulteriormente l’importanza del recettore CXCR4 nella propagazione ed infiltrazione delle cellule CD4+CD8+. Quindi, l’iperespressione dei due recettori, Notch3 e CXCR4, su queste cellule T CD4+CD8+ "pre-leucemiche" probabilmente gioca un ruolo importante nelle fasi iniziali della progressione della malattia, contribuendo alla loro propagazione ed infiltrazione in organi linfoidi. Infine, i nostri dati suggeriscono che terapie combinate che contrastino precocemente il crosstalk intratimico Notch3/CXCR4, possano impedire la diffusione di cellule "pre-leucemiche" CD4+CD8+ e la progressione della malattia
