Synthesis of meso-arylsubstituted porphyrins with hydrophobic long chain groups by using the dipyrromethanes method and monopyrrolic condensation is described. Data lypoporphyrins possess liquid crystalline properties and will be used to design supramolecular nanosized lipid assemblesОписан синтез мезо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепочечными гидрофобными заместителями с использованием дипирролилметанов и монопиррольной конденсации. Данные липопорфирины обладают жидко- кристаллическими свойствами и могут быть использованы для создания супрамолекулярных наноразмерных ансамблей с липидами

A. Mironov F.

I. Fedulova N.

N. Bragina A.

N. Novikov V.

O. Ugolnikova A.

А. Миронов Ф.

И. Федулова Н.

Н. Брагина А.

Н. Новиков В.

О. Угольникова А.

Russian

I. N. Fedulova

N. V. Novikov

O. A. Ugolnikova

N. A. Bragina

A. F. Mironov

И. Н. Федулова

Н. В. Новиков

О. А. Угольникова

Н. А. Брагина

А. Ф. Миронов

Fine Chemical Technologies (E-Journal) / Тонкие химические технологии

4/2006 «Вестник МИТХТ»  67Химия и технология биологически активных  веществ  И.Н.Федулова,Н.В.Новиков,О.А.Угольникова,Н.А.Брагина,А.Ф.МироновСИНТЕЗ мезо-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЛИПОПОРФИРИНОВ С ЦЕЛЬЮ СОЗДАНИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ АНСАМБЛЕЙ С ЛИПИДАМИ   УДК 547.979.7 писан синтез мезо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепочечными гидрофобными заместителями с использованием дипирролилметанов и монопиррольной конденсации. Данные липопорфирины обладают жидко-кристаллическими свойствами и могут быть использованы для создания супрамолекулярных  наноразмерных ансамблей с липидами.  ВВЕДЕНИЕ Порфирины обладают уникальной структурой, благодаря которой они занимают особое место среди биологически активных соединений. Как известно, в биологических системах порфирины функционируют в большинстве случаев только в составе сложноорганизованных мембранных ансамблей. Ранее были созданы липопорфириновые ансамбли для моделирования процессов переноса электронов и транспорта кислорода [1]. В настоящее время супрамолекулярные ансамбли нанометровых размеров на основе амфифильных порфиринов и липидов представляют собой перспективные объекты для нанотехнологии [2,3]. Введение тетрапиррольных соединений в липидные агрегаты открывает возможность получения супрамолекулярных ансамблей с принципиально новыми свойствами. Данные комплексы могут найти широкое применение для транспорта лекарственных препаратов, диагностики, создания сенсоров для молекулярного узнавания, изучения процессов фаго- и эндоцитоза. Присутствие липидной составляющей обеспечивает способность подобных ансамблей к самоорганизации. В то же время, порфириновая составляющая позволяет использовать оптическую спектроскопию для исследования различных взаимодействий, таких, как, например, процессы межмолекулярного узнавания. Сопряженная конъюгированная 20-π-электронная система макроцикла порфирина служит удобным зондом для детектирования слабых межмолекулярных взаимодействий с молекулой «гостя» при помощи спектральных методов, среди которых успешно используются такие методы как ЯМР, УФ, КД, ИК- и Рамановская спектроскопия. Процессы агрегации-дезагрегации порфиринов при взаимодействии с лигандами могут быть оценены по интенсивности флуоресценции и изменению цвета раствора. Поскольку необходимым условием получения супрамолекулярных ансамблей в водных средах является амфифильность самоорганизующихся молекул, в молекулы порфиринов необходимо ввести структурные фрагменты липидов, например, углеводородные остатки с различной длиной цепи. Показано, что такие соединения обладают жидко-кристаллическими свойствами [2]. Жидкие кристаллы на основе порфиринов представляют большой интерес для оптоэлектроники и устройств отображения и хранения информации [3].  Широкое применение порфиринов в технике, технологии и медицине ограничено малой доступностью большинства порфиринов, многие из которых получаются с весьма низким выходом. В связи с этим особый интерес и актуальность приобретают вопросы химии синтетических порфиринов. В этом плане привлекательны порфирины, содержащие в мезо-положениях арильные заместители, которые можно подвергать разнообразным химическим превращениям [4]. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Целью нашей работы явился синтез липофильных мезо-замещенных тетрафенилпорфиринов для создания наноразмерных супрамолекулярных ансамблей О4/2006 «Вестник МИТХТ»  68с липидами. Для синтеза были выбраны методы на основе дипирролилметанов и монопиррольной конденсации, которые позволили получить симметричные транс-замещенные порфирины типа А2В2 и А4. Ранее были синтезированы липопорфирины, имеющие 4 или 8 остатков высших жирных спиртов, кислот, стероидов и природных липидов, связанных с молекулой тетрафенилпорфирина [1, 3, 5]. Ковалентное присоединение липофильных остатков высших жирных кислот и спиртов к молекуле порфирина осуществляли, исходя из ди-, тетра- и окта(оксифенил)производных тетрафенил-порфиринов, соответственно ацилированием хлорангидридами высших жирных кислот [3] или алкилированием алкилбромидами [5]. Методом получения оксифенилпорфиринов служил гидролиз метоксипроизводных тетрафенилпорфиринов, которые синтезируют конденсацией пиррола с соответствующими метоксибензальдегидами [6]. Мы предлагаем альтернативный подход к синтезу липопорфиринов, согласно которому остатки высших жирных кислот и спиртов вводят в молекулы бензальдегидов на начальных стадиях синтеза порфиринов. Длина гидрофобных заместителей в порфиринах была выбрана нами в соответствии с размером гидрофобной области природных фосфолипидов, образующих биологические мембраны. Были получены мезо-арилдипирролилметаны (3) и (4), имеющие длинные гидрофобные заместители [7]. Мезо-арилзамещенные дипирролилметаны (3) и (4) синтезировали с высокими выходами (75% и 55%) конденсацией замещенных бензальдегидов (1) и (2) с большим избытком пиррола, выступающего в роли реагента и растворителя по методу [8]. Замещенные бензальдегиды (1) и (2) получали ацилированием или алкилированием п-гидроксибензальдегида, соответственно, хлорангидридом миристиновой кислоты и тетрадецилбромидом.  Порфирины (5) и (6) получали конденсацией соответствующих мезо-арилзамещенных дипирролилметанов (3) и (4) с бензальдегидом в присутствии эфирата трехфтористого бора, с последующим окислением образующегося порфириногена до порфирина под действием производных бензохинона (Схема 1). Очистку целевых порфиринов (5) и (6) осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 5,15-бис(4-тетрадецилоксифенил)-10,20-дифенилпорфирина (6) составил 50%, 5,15-бис(4-тетрадеканоилоксифенил)-10,20-дифенилпорфина (5) - 38%. Структура и индивидуальность полученных соединений была подтверждена данными ТСХ, ИК-, УФ- и 1Н-ЯМР-спектроскопии.  Для получения симметричных 5,10,15,20-тетрафенилпорфиринов (8)-(10) мы использовали усовершенствованный метод монопиррольной конденсации [9].  ORHNNHCHOORNNHORN HNR   -CO(CH2)12CH3   (3)R   -CH2(CH2)12CH3  (4) R   -CO(CH2)12CH3   (5)R   -CH2(CH2)12CH3  (6)1. BF3.OEt2     EtOH2. DDQСхема 1. 4/2006 «Вестник МИТХТ»  69Первоначально предложенный Ротмундом и Адлером метод монопиррольной конденсации заключается в конденсации бензальдегида и пиррола в кипящей пропионовой кислоте [10]. Выходы этой реакции составляют 20% с простыми бензальдегидами, однако, метод имеет большие ограничения. Позднее Линдсей и соавторы разработали альтернативную процедуру, позволяющую получать порфирины с высокими выходами, используя лабильные альдегиды [9]. Синтетическая стратегия заключается в выборе условий реакции, при которых образование циклического тетраарилпорфириногена термодинамически более выгодно, чем образование линейных полипирролилметанов. Было показано, что максимальные выходы порфиринов достигаются при концентрациях бензальдегида и пиррола, равных 10-2 М. Согласно данному методу нами были синтезированы симметричные порфирины (8)-(10), исходя из пиррола и замещенных альдегидов (1), (2), (7) (Схема 2). 4 + 4NHCOHORNORNHORN NHRO ORBF3(OC2H5)2CH2Cl2R = CO(CH2)12CH3CH2(CH2)12CH3CH2(CH2)9COOCH3(1)(2)(7) (10)(9)(8)CH2(CH2)9CH3CH2(CH2)12CH3R = CO(CH2)12CH3 Схема 2. Образование порфиринов (5),(6),(8)-(10) было подтверждено данными электронной спектроскопии. В электронном спектре на границе УФ и видимой области имеется полоса Соре при 420 нм, а также присутствуют 4 полосы поглощения, что свидетельствует об образовании порфириновых систем. Структура и индивидуальность соединений (5), (6), (8)-(10) были подтверждены данными ТСХ, электронной и 1Н ЯМР-спектроскопии.  Полученные порфирины с длинными гидрофобными цепями имеют хорошую растворимость в органических растворителях. Простая эфирная связь обладает высокой стабильностью, что позволит осуществлять дальнейшую модификацию порфиринов в различных условиях. Порфирин (8) будет подвергнут основному гидролизу для получения амфифильного липопорфирина со свободными терминальными карбоксильными группами, которые также дают возможность провести модификацию структуры порфирина. Наличие в порфиринах длинноцепочечных остатков высших жирных кислот и спиртов позволит включать эти соединения в мицеллы и модельные фосфолипидные мембраны без нарушения их целостности и создавать супрамолекулярные ансамбли на мембранном уровне.  Были проведены предварительные эксперименты по солюбилизации порфирина (6) в мицеллах при соотношениях порфирин: детергент 1:100, 1:200, 1:400. В качестве детергента использовали лизо-пальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (LPPC), который является лизо-производным природного фосфолипида – дипальмитоилфосфатидилхолина. Анализ спектров флуоресценции соединения (6) при различных концентрациях порфирина в составе мицелл LPPC показал, что при увеличении содержания порфирина в мицелле происходит самотушение флуоресценции. Это подтверждает способность к эффективному встраиванию порфиринов с длинноцепочечными остатками в липидные агрегаты.   4/2006 «Вестник МИТХТ»  70 Рис.1 Спектры флуоресценции соединения (6) при различных концентрациях порфирина в составе мицелл из LPPC (соотношение порфирин:детергент (мольн) 1:100, 1:200, 1:400, λex=513 нм).  Методом ДСК было показано, что липопорфирины (5,6) обладают жидко-кристаллическими свойствами, что открывает возможность их использования в качестве материалов для нанотехнологий.  ЛИТЕРАТУРА: 1. С.С.Пикуз, Ю.Л.Себякин. //Биоорг. химия. – 1996. – Т. 22. – С. 725-736. 2. R.Bimal Patel, S.Kenneth Suslik. //J.Am.Chem.Soc. – 1998. – Vol. 120. – P. 11802-11803. 3. Miao Yu, Guo. А Liu and Xiao L. //J. Porphyrins Phthalocyanines. – 2005. – Vol. 9. – P. 231-239. 4. J.Stephen, Vigmond, C.Martin. Chang. //Tetrahedron Letters. – 1994. – Vol. 35. – P. 2455-2458. 5. А.С.Семейкин, О.И.Койфман, Г.Е.Никитина, Б.Д.Березин. //Ж. Общ. Хим. – 1984. – Т. 54, вып. 7. – С. 1599-1603. 6. С.А.Сырбу, А.С. Семейкин. //Ж. Орг. Хим. – 1999. – Т. 35, № 10. – С. 1262-1265. 7. И.Н.Федулова, Н.А.Брагина, А.Ф. Миронов. //Вестник МИТХТ. – 2006. – Т.1, №1. – С. 50-52. 8. Chang-Hee Lee, Jonathan S. Lindsey. //Tetrahedron Letters. – 1994. – Vol.50. – P. 11427-11440. 9. J.S.Lindsey, Hsu H.C., I.C. Schreiman. //Tetrahedron Lett. – 1986 – Vol. 27, № 41. – P.4969 – 4970. 10. A.D.Adler, F.Longo, J.Finarelly, J.Goldmacher, L.Kosakoff. //J. Org. Chem. – 1967. –Vol. 32. – P.476. -5000050001000015000200002500030000550 650 750 850 950OCH2(CH2)12CH3NNHOCH2(CH2)12CH3N HNI, усл. ед. , нм1/4001/2001/100

Синтез мезо-арилзамещенных липопорфиринов с целью создания наноразмерных ансамблей с липидами

https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/download/1430/1476

Синтез мезо-арилзамещенных липопорфиринов с целью создания наноразмерных ансамблей с липидами

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Fine Chemical Technologies (E-Journal) / Тонкие химические технологии