Uibo, Raivo

English

Utlib

607
pÄEVAKOrrAL
Eesti Arst 2018; 97(11):607–608
Raivo Uibo
Nobeli füsioloogia ja meditsiini 
auhinna laureaadid 2018. aastal 
Raivo Uibo – Tartu Ülikooli bio- ja siirdemeditsiini instituut,  
Eesti Teaduste Akadeemia
Käesoleva aasta 1. oktoobril teatati füsio-
loogia ja meditsiini auhinna andmisest James 
P. Allisonile ja Tasuku Honjole tööde eest, 
mis võimaldavad vähi ravimist negatiivse 
toimega immuunregulatsiooni pidurdamise 
kaudu (1). Põhimõtteliselt uus käsitlus 
vähiravis seisneb selles, et erinevalt varem 
laialt levinud immuunravi meetoditest, kus 
on püütud stimuleerida immuunrakke neid 
aktiveerides, surutakse Nobeli preemiaga 
pärjatud töödes hoopiski maha immuun-
rakkude molekulide aktiivsus, millel on 
immuunreaktsioonides pidurdav toime. 
Need T-lümfotsüütide pinnamolekulid, mille 
uuringute eest preemia anti, on CTLA-4 
(tsütotoksi l ise T-lümfotsüüdi antigeen 
4) ja PD-1 (programmeeritud rakusurma 
proteiin 1). Nii neid kui ka mitmeid teisi 
immuunreaktsioonide pidurdamises olulisi 
molekule nimetatakse ka immuunvastuse 
kontrollpunkti inhibiitoriteks. Koos akti-
vatsioonisignaale edastavate molekulidega 
on neil oluline roll immuunsüsteemi tasa-
kaalustatud talitluse tagamisel. 
See täiesti uus vähiravi põhimõte, mida 
hakati rakendama nii nende kui ka teiste 
sel l ise toimega T-rakkude pinnamole-
kulide mõjutamise kaudu, erineb sellest 
immuunravist, mida vähihaigetel oli seni 
vahelduva eduga kasutatud. Erinevalt uuest 
põhimõttest olid senised ravimeetodid 
suunatud just immuunsüsteemi eri ahelate 
stimuleerimisele kas si is spetsi if i l iste 
(vähiantigeenid) või mittespetsiif i l iste 
(tsütokiinide jt) aktivaatorite kaudu. Palju 
on olnud kasutusel ka ravimeetodeid, mis 
tuginesid immuunsüsteemi stimuleerimisele 
mikroorganismide abil (näiteks Bacillus 
Calmette-Guérin). Kõigi nende ravivõtete 
toime oli aga piiratud ja real juhtudel olid 
neil ka tõsised kõrvalnähud. 
Oluline läbimurre ravis toimus alles 
siis, kui hakati aru saama, et vähi tõhus 
immuunravi on võimalik vaid siis, kui saab 
kontrollida T-lümfotsüütide aktivatsiooni 
kontrollpunktide molekule ehk molekule, 
mis pidurdavad T-lümfotüütide aktiivsust. 
Selle teadmise edasisel uurimisel oli oluline 
osa just James P. Allisoni ja Tasuku Honjo 
töödel, kuid arusaadavalt oli siin oluline 
panus ka teistel immunoloogidel.
James P. Allison on pärit Texasest, kus 
ta sündis 7. augustil 1948. Ta lõpetas seal 
ülikooli biokeemikuna 1969. aastal ning sai 
samas ka 1973. aastal doktorikraadi. Peale 
immunoloogia järeldoktoriõpet La Jolla 
Scripps Clinic and Research Foundation’i 
laboris töötas ta Ameerika Ühendriikide 
mitmes keskuses. 2012. asus ta tööle Texase 
ülikooli Andersoni vähikeskusesse, kus 
töötab professorina praeguseni. 
Immuunsüsteemi talitluse vastu hakkas 
J. Allison huvi tundma juba varases ülikoo-
lieas. See huvi arenes paralleelselt tema 
eksperimentidega, mis olid suunatud orga-
nismi vähivastaste kaitsereaktsioonide selgi-
tamisele. Samas oli tema töödel märkimis-
väärne tähendus T-lümfotsüütide signaal-
molekulide uurimisel, ta avaldas CTLA-4 
funktsiooni kohta suunda rajava artikli 
ajakirjas Science (2). Olulise tõuke CTLA-4 
edasisteks uuringuteks andsid tema poolt 
laboris korraldatud loomeksperimendid, 
kus Allison avastas, et CTLA-4-ga reagee-
riva monokloonse antikeha manustamine 
hiirtele blokeeris kasvaja arengu, seejuures 
osas eksperimentides kasvaja nekrotiseerus 
ja hävis täielikult. Enamgi veel, CTLA-4 
pidurdamine kaitses ka uute kasvajate tekke 
eest. Vastav tehnoloogia patenteeriti ning 
Allison hakkas otsima koostöövõimalusi 
biotehnoloogia ettevõtetega. Nii hakati 
2001. aastal koostöös California ülikooli 
klinitsistidega läbi viima vastavate mono-
kloonsete antikehadega I faasi kliinilisi 
uuringuid eesnäärmevähi ja melanoomiga 
haigetel. Et just melanoomiga haigetel oli 
nende antikehadega ravimisel hea ravitoime, 
järgnesid neil II faasi uuringud, nüüd juba 
koostöös Ameerika Ühendriikide riikliku 
Eesti Lastearstide Selts kutsub osalema 
ELS-i XXII kongressil
mis toimub 30.mai-1.juuni 2019 Tartus, V konverentsikeskuses. 
Kongressile on oodatud lastearstid ja kõik spetsialistid, 
kelle südameasjaks on seista laste tervise ja heaolu eest. 
Neljapäev, 30. mai 2019
 14:00-19:00  Välislektorite päev
 19:00-21:00  Kongressi avavastuvõtt
Reede, 31. mai 2019
 9:00-16:00  Kongressi teadusprogramm
  Neonatoloogia
  Laste nakkushaigused ja vaktsineerimine
  Pulmonoloogia-allergoloogia, kardioloogia
 9:00-16:00  Õdede konverents
 16:30-18:00  Ümarlaud “Lapse tervis 21. sajandil – 
  elustiil on võtmeküsimus”
 18:00-19:00  ELS aruandlus- ja valimiskoosolek
 20:00-23:00  Kongressi pidulik õhtusöök
Laupäev, 1. juuni 2019
 8:30-9:30  Heategevuslik hommikujooks
 10:00-13:00  Kongresi teadusprogramm
  Endokrinoloogia ja gastroenteroloogia
  Neuroloogia ja geneetika
Registreerimine ja 
abstraktide esitamine 
kongressi kodulehel:  
els2019.publicon.ee
Abstraktide esitamise 
tähtaeg on
 15. märts 2019
Kongressi sekretariaat:
Publicon konverentsid
secretariat@publicon.ee
T: +372 740 4095
608
pÄEVAKOrrAL
Eesti Arst 2018; 97(11):607–608
vähiinstituudiga. Tööde tulemused näitasid 
veenvalt, et väljatöötatud monokloonne 
CTLA-4 vastane antikeha, mille nimeks sai 
ipilimumab (Yervoy), on sobiv melanoomi 
raviks ja nii registreeriti see preparaat 2011. 
aastal nii Ameerika Ühendriikides kui ka 
Euroopas. See oli väga oluline läbimurre 
melanoomi ravis (1).
Tasuku Honjo on sündinud 27. jaanuaril 
1942 Kyotos. Kyoto ülikoolis sai ta 1966. 
aastal ka arstikutse ja 1975. aastal dokto-
rikraadi meditsiinilises keemias. Neil ja 
järgnevatel aastatel oli ta ka teadustööl 
Ameerika Ühendriikides (National Institute 
of Child Health and Human Development, NIH 
Fogarty Scholar in Residence). Pärast mitmeid 
professori ametikohti Jaapani eri ülikoolides 
asus ta 2005. aastal professorina tööle Kyoto 
ülikooli arstiteaduskonna immunoloogia ja 
genoomika osakonda. 
T. Honjo varasemad immunoloogiatööd 
olid tihedalt seotud immunoglobuliinide 
geenide rekombinatsiooni uuringutega. 
Selles valdkonnas on tal muu hulgas oluline 
panus ka näiteks aktivatsioonist indutsee-
ritud tsütidiin deaminaasi (AID) iseloo-
mustamises (3). 1992. aastal identifitseeris 
T. Honjo koos kaastöölistega aga PD-1 (4). 
PD-1 ja PD-L1 (PD-1 l igandi ) uuringud 
immuunrakkude funktsiooni pidurdamisel 
ja rakendamisel kasvajate raviks on olnudki 
tema tööde keskmes. Just panuse eest PD-1 
uuringutesse ja eriti PD-1 pidurdamise 
kasutamise võimalustest vähirav is tõi 
T. Honjole tänavuse Nobeli auhinna.
Tõepoolest, J. Allisoni ja T. Honjo tööd 
panid aluse põhimõtteliselt uue immuunravi 
kasutuselevõtule. Praeguseks rakendatakse 
nende töö tulemusi juba väga erineva paik-
mega ja kuluga vähkkasvajate korral. Nende 
uute ravimite toimes arvestatakse eeskätt 
immuunsüsteemis toimuvat, rav imite 
valikus on väiksem tähendus nii kasvaja 
histoloogilisel tüübil kui ka spetsiifilistel 
mutatsioonidel (5). Vastavate preparaatide 
hulk ja kasutusnäidustused suurenevad pide-
valt. Lisaks juba mainitud ipilimumambile ja 
teisele CTLA-4 antikehale tremelimumabile 
on PD-1-ga reageerivate preparaatidena 
kasutusel nivolumab ja pembrolizumab. 
Ravimpreparaatide hulka on jõudnud ka 
durvalumab, atezolizumab ja avelumb, mis 
kõik on PD-L1 (PD-1 aktiveeriva molekuli) 
vastased antikehad. Mitmed samasuguse 
toimega ravimid on veel kliiniliste katse-
tuste algfaasis. 
Laienenud on aga ka immuunaktivat-
siooni kontrollpunkti molekulide hulk, mis 
sel eesmärgil on praegu uurimisel, näiteks 
L AG-3 (Lymphocyte-activation gene 3 ), 
TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-
domain containing-3) ja pa ljud teised. 
Seejuures ei piirduta vaid T-lümfotsüütide 
uuringutega, vaid analüüsitakse võimalusi 
teiste immuunsüsteemi rakkude, näiteks 
NK-rakkude aktiveerimiseks vastavate 
aktivatsiooni kontrollpunktide mõjutamise 
kaudu. Nii nende ravimite omavaheline 
kombineerimine kui ka kombineerimine 
teiste vähiravi meetoditega on loonud head 
eeldused enamiku vähkkasvajate tõhusaks 
rav iks (6). See võimaldab loodetavasti 
vähendada praegu kasutusel olevate ravi-
mite kõrvaltoimeid, mille hulgas on erilise 
tähelepanu all autoimmuunhaiguste teke. 
On ka tõenäoline, et kõnesolevate ravimite 
kasutamine mitmete nakkusha iguste 
puhul, kus eesmärk on aktiveerida nn 
väsinud T-lümfotsüüte, osutub oluliseks 
ravivõtteks. Teigleri ja kaasautorite hilju-
tine uuring annab põhjust olla selles suhtes 
optimistlik (7).
KIRJANDUS 
1. The Nobel Assembly at the Karolinska Institutet. Press release 
2018-10-01.
2. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor 
immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734–6.
3. Muramatsu M, Sankaranand VS, Anant S, Sugai M, Kinoshita 
K, Davidson NO, Honjo T. Specific expression of activation-
induced cytidine deaminase (AID), a novel member of the 
RNA-editing deaminase family in germinal center B cells. 
J Biol Chem 1999;27:18470–6.
4. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of 
PD-1, a novel member of the gene superfamily, upon prog-
rammed cell death. EMBO J 1992;11:3887–95.
5. Hoos A. Development of immuno-oncology drugs – from CTLA4 
to PD1 to the next generations. Nature Rev. Drug Discovery 
2016;15:235–46.
6. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of 
immune agonist antibody development in cancer. Nature Rev. 
Drug Discovery 2018;17:509–27.
7. Teigler, JE, Zelionskyy G, Eller MA, et al. Differential inhibitory 
receptor expression on T cells delineates functional capacities 
in chronic viral infection. J Virol 2017;91:e01263-17.


Nobeli füsioloogia ja meditsiini auhinna laureaadid 2018. aastal

https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/14625/9604

Nobeli füsioloogia ja meditsiini auhinna laureaadid 2018. aastal

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Utlib