An efficient synthesis of 3-substituted cyclic amino acids via 1,4-conjugate addition of diorganocuprates to α,β-unsaturated cyclic α-aminoacids is described.The higher reactivity of copper reagents obtained from copper (I) chloride in comparison with CuCN, CuBr, CuI and CuBr*SMe2 has been shownписан эффективный способ син- теза 3-замещенных циклических аминокислот через реакцию 1,4- сопряженного присоединения купратных реагентов к a,b-ненасыщенным цикличе- ским a-аминокислотам. Показана повы- шенная активность купратных реаген- тов на основе хлорида меди (I) по срав- нению с CuCN, CuBr, CuI и CuBr*SMe2

A. Stepanov E.

V. Kublitskii S.

V. Trukhan M.

А. Степанов Е.

В. Кублицкий С.

В. Трухан М.

Russian

V. S. Kublitskii

A. E. Stepanov

V. M. Trukhan

В. С. Кублицкий

А. Е. Степанов

В. М. Трухан

Fine Chemical Technologies (E-Journal) / Тонкие химические технологии

5/2006 «Вестник МИТХТ»  83Химия и технология лекарственных препаратов и биологически-активных соединений   В. С. Кублицкий,А.Е. Степанов,* В.М. Трухан *ООО «Кембридж»ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КУПРАТНЫХ РЕАГЕНТОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРИДА МЕДИ (I) ДЛЯ СИНТЕЗА транс-3-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ -АМИНОКИСЛОТ   УДК 546.271 писан эффективный способ син-теза 3-замещенных циклических аминокислот через реакцию 1,4-сопряженного присоединения купратных реагентов к ,-ненасыщенным цикличе-ским -аминокислотам. Показана повы-шенная активность купратных реаген-тов на основе хлорида меди (I) по срав-нению с CuCN, CuBr, CuI и CuBr*SMe2.  Введение. Модифицирование -положения цик-лических -аминокислот – удобный син-тетический путь к разнообразным непри-родным аминокислотам. Дальнейшее ис-пользование данных соединений в каче-стве исходных реагентов становится все более интересным направлением в биоме-дицинской химии и поиске новых лекар-ственных средств. Обсуждение результатов. Известно, что -замещенные пролины могут быть синтезированы циклизацией ацетамидомалонатов и ,-непредельных альдегидов, с последующим восстановле-нием и декарбоксилированием получен-ного пятичленного цикла [1]. Соответ-ствующие 3-замещенные пипеколиновые кислоты получаются каталитическим гид-рированием подходящих пиколиновых кислот [2]. И только несколько публика-ций посвящено присоединению диоргано-купратов по Михаэлю к ,-непредельным -аминокислотам. При этом используется большой избыток (5–10 эквивалентов) металлорганических реа-гентов [3]. Нами предложен новый подход к син-тезу транс-3-замещенных циклических -аминокислот, основанный на реакции 1,4-сопряженного присоединения купрат-ных реагентов из хлорида меди (I) к 1,2-дидегидро--аминокислотам. Для иссле-дования были выбраны гомологи – про-лин и пипеколиновая кислота (Схема 1).  NOOO ONOOROONOOHRO O88-98%2,3a: R = Et,   n = 12,3б: R = i-Pr, n = 12,3в: R = Bn,  n = 12,3г: R = Ph,   n = 150-92%( )n ( )n ( )n(а) (б)1 2 32,3д:  R = Et,   n = 22,3е:  R = i-Pr, n = 22,3ж: R = Bn,  n = 22,3з:  R = Ph,   n = 2(а) R2Cu.MCl (M = Li2 или Mg);   (б) NaOH/MeOH Схема 1. 1,4-Присоединение купратных реагентов, полученных из CuCl (I) и соответствующих металлорганических соединений. Исходные непредельные аминокисло-ты 1 были получены новым способом в три стадии с суммарным выходом 77–88% [4].  В начале нашей работы мы использо-вали купратные реагенты из солей одно-валентной меди, таких как иодид, бромид и бромид*диметилсульфид. Органокупра-ты такого типа упоминаются как наиболее эффективные нуклеофилы для 1,4-присоединения. Однако, выходы про-дуктов оказались неожиданно низкими и не увеличивались при добавлении во вре-мя реакции таких активирующих соеди-О 5/2006 «Вестник МИТХТ»  84нений, как триметилхлорсилан и эфират трехфтористого бора. Исследование поведения органокуп-ратных реагентов в реакции 1,4-присоединения мы продолжили на других солях одновалентной меди и нашли, что использование CuCl (I) для получения симметричных диорганокупратов суще-ственно влияет на повышение выхода 3-замещенных циклических -аминокислот. При этом избыток медьорганических реа-гентов составлял всего 1.3–1.5 эквивалента. В зависимости от природы органического радикала  (алкил или арил) время полной конверсии исходных непредельных со-единений при температуре проведения реакции в интервале –20 ÷ –10С составляло 1–2 ч. После обработки и хроматографиче-ского разделения продуктов реакции выход эфиров пролина и пиперидинкарбоновых кислот был в интервале 50–92%. Последу-ющий гидролиз сложноэфирной группы приводил к Вос-защищенным аминокисло-там с общим выходом 44-90%. Серия экспериментов с различными купратными реагентами и соединениями 1 показала значительное преимущество CuCl (I) в качестве источника однова-лентной меди, что наглядно представлено в табл. 1 и 2.  Таблица 1. Выходы продуктов (n = 1)*. R- Соотношение транс/цис Выход транс/цис, (%) Выход смеси изомеров, (%) Выход гид-ролиза (%)  Общий выход транс-кислот на две стадии (%) Eta 9/1 75/8 83 96 72 Etб 1/1 24/22 46   Etв 3/1 40/13 53   Etг 8/1 61/7 68   i-Pra ~100/0 91 91 94e 86 i-Prб ~100/0 46 46   i-Prв ~100/0 49 49   i-Prг ~100/0 54 54   Bnа 15/1 83/5 88 89е 74 Pha ~100/0 92 92 98 90 Phд - - -   Таблица 2. Выходы продуктов (n = 2)*. R- Соотношение транс/цис Выход транс/цис (%) Выход смеси изомеров (%)Выход гид-ролиза (%) Общий выход транс-кислот на две стадии, (%) Eta 5/4 50/41 91 89д 45 i-Pra 5.6/1 79/14 93 94д 74 Bna 2/1 56/28 84 91д 51 Pha 3/1 70/22 92 98 69 *Соответствующие органокупраты получены реакцией металлорганических соединений RLi или RMgHal с: aCuCl, бCuI, вCuBr, гCuCN, дCuBr*SMe2;  еПосле перекристаллизации из смеси гексан–эфир, 4:1. Таким образом, нами разработан удоб-ный, малостадийный и универсальный метод синтеза 3-замещенных производ-ных пролина и пипеколиновых кислот из коммерчески доступных соединений и показана повышенная активность в дан-ной реакции органокупратных реагентов на основе CuCl (I) по сравнению с други-ми солями одновалентной меди. Экспериментальная часть Общая методика 1,4-сопряженного присо-единения органокупратов на основе хло-рида меди (I) (получение соединений 2a–з) 5/2006 «Вестник МИТХТ»  85К суспензии CuCl (4.94 г, 0.05 моль) в 200 мл ТГФ при –80oC прибавляют рас-твор соответствующего металлорганиче-ского соединения RLi или RMgHal в ко-личестве 0.09 моль. После этого реакци-онной смеси дают нагреться до –30oC и выдерживают при этой температуре 40–60 мин. Далее реакционную смесь снова охлаждают до –80oC и при этой темпера-туре прибавляют 0.038 моль соответству-ющего акцептора Михаэля 1. Затем смеси дают нагреться до –20 ÷ –10С и выдер-живают в этом интервале температур 1–2 ч (до исчезновения исходного непредель-ного соединения, контроль ТСХ: этилаце-тат–гексан, 1 : 6). После завершения реак-ции реакционную смесь обрабатывают раствором 70 г лимонной кислоты в 300 мл воды и экстрагируют продукт реакции эфиром (2*200 мл). Объединенные орга-нические вытяжки сушат сульфатом натрия, упаривают, а остаток хроматогра-фируют на силикагеле в системе этилаце-тат–гексан, 1 : 15.  Общая методика гидролиза сложно-эфирных групп (получение соединений 3a–з) К раствору 0.01 моль соответствующе-го сложного эфира 2 в 50 мл метанола прибавляют 0.6 г (0.015 моль) гидроокси-да натрия в 5 мл воды и оставляют реак-цию на 16-20 ч при комнатной температу-ре. Затем удаляют метанол при понижен-ном давлении, а остаток обрабатывают  20 мл 1 М соляной кислоты. Продукт экстра-гируют хлористым метиленом (2*30 мл). Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом натрия и упаривают. Соединение 3a: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 0.92 (т, 3H, J 7.3 Гц), 1.38 (c, 9H), 1.38–1.59 (м, 2H), 1.94–2.03 (м, 1H), 2.03–2.12 (м, 1H), 3.26–3.32 (м, 1H), 3.4-3.46 (м, 1H), 3.71 (уш. д, 1H, J 4.9 Гц), 12.1 (уш. c, 1H). 13C: 11.3, 25.6, 27.8, 28.8, 44.5, 45.2, 63.9, 78.4, 153, 173.4. Вычислено в % для C12H21NO4 (243.3): C, 59.24; H, 8.7; N, 5.76. Найдено, %: C, 59.06; H, 8.55; N, 5.53. LC-MS (M–H-) 242.1 (ELSD 100%). Соединение 3б: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 0.9 (д, 3H, J 6.6 Гц), 0.94 (д, 3H, J 6.6 Гц), 1.38 (c, 9H), 1.59–1.74 (м, 2H), 1.86–1.94 (м, 1H), 1.98–2.06 (м, 1H), 3.23–3.31 (м, 1H), 3.4–3.47 (м, 1H), 3.83 (уш. д, 1H, J 5.4 Гц), 12.1 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 19, 20.3, 26.3, 27.8, 29.7, 45.4, 50.2, 62, 78.4, 153, 174. Вычислено в % для C13H23NO4 (257.3): C, 60.68; H, 9.01; N, 5.44. Найдено, %: C, 60.49; H, 9.0; N, 5.38. LC-MS (M–H-) 256.1 (ELSD 100%). Соединение 3в: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 1.39 (c, 9H), 1.54-1.63 (м, 1H), 1.81-1.9 (м, 1H), 2.44–2.53 (м, 1H), 2.66 (дд, 1H, J 8.8, 13.9 Гц), 2.85 (дд, 1H, J 6.3, 13.9 Гц), 3.27–3.35 (м, 1H), 3.4–3.47 (м, 1H), 3.85 (уш. д, 1H, J 4.4 Гц), 7.18–7.23 (м, 3H), 7.27–7.32 (м, 2H), 12.17 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 27.8, 28.2, 38.2, 44.1, 44.8, 63.4, 78.4, 125.8, 127.9, 128.5, 139, 153.2, 173.1. Вычислено в % для C17H23NO4 (305.3): C, 66.87; H, 7.59; N, 4.59. Найдено, %: C, 66.7; H, 7.45; N, 4.55. LC-MS ([M–H]-) 304.1 (ELSD 100%). Соединение 3г: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 1.4 (c, 9H), 1.94-2.03 (м, 1H), 2.21-2.28 (м, 1H), 2.44–2.53 (м, 1H), 3.4–3.47 (м, 2H), 3.56–3.61 (м, 1H), 4.12 (уш. д, 1H, J 5.8 Гц), 7.22–7.36 (м, 5H), 12.2 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 27.7, 31.7, 45.6, 48.9, 65.2, 78.7, 126.5, 126.6, 128.2, 141.1, 152.9, 172.9. Вычисле-но в % для C16H21NO4 (291.3): C, 65.96; H, 7.26; N, 4.81. Найдено, %: C, 65.92; H, 7.14; N, 4.79. LC-MS ([M–H]-) 290.1 (ELSD 100%). Соединение 3д: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 0.92 (т, 3H, J 7.56 Гц), 1.4 (c, 9H), 1.32–1.56 (м, 6H), 2.01–2.08 (м, 1H), 2.88–2.98 (м, 1H), 3.8–3.87 (м, 1H), 4.49 (уш. c, 1H), 12.4 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 11.7, 18.9, 23.4, 24.3, 28.1, 36.0, 40.8, 57.1, 78.9, 155.2, 172.8. Вычислено в % для C13H23NO4 (257.3): C, 60.68; H, 9.01; N, 5.44. Найдено, %: C, 60.6; H, 8.92; N, 5.44. LC-MS (M–H-) 256.1 (ELSD 100%). Соединение 3е: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 0.91 (д, 3H, J 6.36 Гц), 0.99 (д, 3H, J 6.36 Гц), 1.38 (c, 9H), 1.3–1.54 (м, 3H), 1.64–1.79 (м, 5/2006 «Вестник МИТХТ»  863H), 2.93–3.02 (м, 1H), 3.77–3.84 (м, 1H), 4.68 (уш. c, 1H), 12.3 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 25.9, 27.7, 41.1, 45.6, 55.6, 78.6, 154.7, 172.8. Вычислено в % для C13H23NO4 (271.3): C, 61.97; H, 9.29; N, 5.16. Найдено, %: C, 61.83; H, 9.29; N, 5.1. LC-MS (M-H-) 270.1 (ELSD 96.6%). Соединение 3ж: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 1.39 (c, 9H), 1.35-1.56 (м, 3H), 1.63–1.76 (м, 1H), 2.46–2.53 (м, 1H), 2.64 (дд, 1H, J 6.4, 13.7 Гц), 2.76 (дд, 1H, J 9.3, 13.7 Гц), 2.87–2.96 (м, 1H), 3.88–3.95 (м, 1H), 4.42 (уш. c, 1H), 7.18–7.24 (м, 3H), 7.27–7.33 (м, 2H), 12.4 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 18.95, 24.6, 28.1, 36.2, 36.9, 40.9, 56.6, 78.9, 126, 128.2, 128.9, 140.3, 153.2, 172.6. Вычислено в % для C18H25NO4 (319.3): C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Найдено, %: C, 67.54; H, 7.8; N, 4.31. LC-MS ([M–H]-) 318.1 (ELSD 100%). Соединение 3з: 1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 353 K, , м.д.): 1.42 (c, 9H), 1.38-1.45 (м, 2H), 1.71–1.88 (м, 2H), 3.01–3.1 (м, 1H), 3.5–3.54 (м, 1H), 3.83–3.89 (м, 1H), 4.89 (уш. c, 1H), 7.18–7.24 (м, 1H), 7.3–7.33 (м, 4H), 12.5 (уш. c, 1H). 13C-ЯМР-спектр (400 МГц, 353 K, , м.д.): 19.13, 27.2, 28.1, 38.7, 41, 57.45, 79.3, 126.1, 127.3, 128.2, 143.2, 155, 172.6. Вы-числено в % для C17H23NO4 (305.37): C, 66.87; H, 7.59; N, 4.59. Найдено, %: C, 66.68; H, 7.44; N, 4.55. LC-MS ([M–H]-) 290.1 (ELSD 100%).  ЛИТЕРАТУРА: 1. John Y. L. Chung, James T. Wasicak, William A. Arnold, Catherine S. May, Alex M. Nadzan, and Mark W. Holladay. //J. org chem. – 1990. V. 55. – P. 270. 2. Chakrapani Subramanyam, Sankar Chattarjee and John P. Mallamo. //Tetrahedron lett. – 1996. – V. 37. – P. 459. 3. Zaparucha, A.; Danjoux, M.; Chiaroni, A.; Royer, J. and Husson, H.-P. //Tetrahedron lett. – 1999. –V. 40. – P. 3699.  4. Momose, T. and Toyooka, N. J. //Org chem. – 1994. – V. 59. – P. 943. 5. Toyooka, N.; Fukutome, A; Nemoto,H.; Daly, J.W.; Spande, T.F.; Garraffo, H.M. Kaneko. //Organic lett. – 2002. – V. 4. – P. 1715. 4. Кублицкий В.С., Трухан В.М., Степанов А.Е. // заявка № 2006136896 с приори-тетом от 19.10.06. на выдачу патента РФ: «Способ получения защищенных цикличе-ских 2,3-дегидро--аминокислот».  

Использование купратных реагентов на основе хлорида меди (I) для синтеза транс-3- замещенных циклических -аминокислот

https://www.finechem-mirea.ru/jour/article/download/1445/1491

Использование купратных реагентов на основе хлорида меди (I) для синтеза транс-3- замещенных циклических -аминокислот

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Fine Chemical Technologies (E-Journal) / Тонкие химические технологии