Estudio de los mecanismos de estrés oxidativo, activación del inflamasoma NLRP3 y las interacciones leucocito-endotelio en la Diabetes: Efectos del papel de la Empagliflozina

Abstract

La diabetes mellitus (DM) presenta un problema de salud pública a nivel mundial. La DM es un grupo de enfermedades metabólicas heterogéneas asociadas a alteraciones en el metabolismo glucídico, lipídico y proteico y inflamación sistémica crónica de bajo grado. Además, está caracterizada por un estado de hiperglucemia secundaria a un defecto absoluto o relativo en la secreción de insulina por parte de las células-β del páncreas. Tanto en la DM tipo 1 como en la DM de tipo 2 (DM1 y DM2) la hiperglucemia, la inflamación sistémica y el estrés oxidativo, son unos de los mayores factores predisponentes a la disfunción endotelial y a las enfermedades cardiovasculares. En los últimos años se han desarrollado como tratamiento farmacológico de la DM otro grupo de fármacos entre los que se incluyen los inhibidores del cotransportador SGLT-2 (iSGLT2). Gracias a su mecanismo de acción, los i-SGLT2 favorecen un mejor control glucémico modulando la disfunción mitocondrial, la cual es asociada a la activación del inflamasoma NLRP3 en la DM2. A tal fin, en la presente tesis doctoral nos planteamos investigar sobre diversos aspectos donde existen vacíos en el conocimiento. Por lo tanto, hemos establecido los siguientes objetivos específicos: 1. Evaluar las interacciones leucocitos-endotelio y explorar tal relación y su correlación con la producción ROS y la disfunción mitocondrial en leucocitos de pacientes con DM1 y sus respectivos controles. 2. Evaluar el papel del control glicémico en la activación del inflamasoma NLRP3 en pacientes con DM2. 3. Evaluar el efecto del iSGLT2 empagliflozina sobre el perfil inflamatorio y la respuesta antioxidante en leucocitos procedentes de pacientes con DM2 y sus respectivos controles. En la presente tesis doctoral, hemos observado que la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y el control glucémico pueden modular las dinámicas y la función de los leucocitos en los pacientes con DM1 y DM2, favoreciendo las interacciones entre los leucocitos y las células endoteliales vasculares provocando junto a la inflamación de bajo grado danos vasculares. Además, los resultados apoyan la hipótesis que los pacientes DM2 tratados con Empagliflozina mejoran el perfil inflamatorio. En conclusión, los datos obtenidos sugieren que un buen manejo del control glucémico y de la inflamación junto al utilizo de los iSGLT2 podría prevenir también otras comorbilidades asociadas a la DM2.Diabetes mellitus (DM) has been recognized as one of the four major non-communicable diseases widespread worldwide. Its multifactorial aetiology leads to impaired carbohydrate and fat metabolism, prolonged and inappropriate hyperglycaemia, chronic low-grade inflammation, as well as defects in insulin action and/or secretion. Accumulating evidence suggests that hyperglycaemia, systemic inflammation and oxidative stress are some of the main common features of both type 1 and 2 diabetes (T1D and T2D), thus acting as key factors in the development of DM associated macro- and microvascular complications. Over the last few years, inhibitors of sodium-glucose co-transporter type 2 (iSGLT2) have received growing attention as new oral antidiabetic drugs. Their unique mechanism of action results in improved glucose control by modulating mitochondrial dysfunction, which is associated with NLRP3 inflammosome activation in T2D. With this aim in mind, we established the following objectives: 1. To assess the relationship between the inflammatory/adhesive process in the vascular wall and intracellular mechanisms in T1D patients, and explore its relevance in ROS production and mitochondrial impairment. 2. To explore the role played by glycaemic control in NLRP3 inflammasome activation in T2D patients. 3. To evaluate beneficial effects of iSGLT2 Empagliflozin treatment on glycaemic state, systemic inflammation and antioxidant properties in leukocytes in the peripheral blood (PMNs) in T2D patients. The findings of the current doctoral thesis reveal that mitochondrial dysfunction, oxidative stress and glycaemic control affect leukocyte dynamics and function in both T1D and T2D patients by promoting the interaction between these cells and the vascular endothelium and therefore vessels damage due to low grade inflammation. Moreover, our data support the hypothesis that treatment of T2D patients with Empagliflozin ameliorates the disease’s inflammatory profile. Together, these findings suggest that adequate management of the glycaemic state and inflammation and the use of iSGLT2 can prevent the onset of the atherosclerotic process and, consequently, delay the development of DM-associated vascular complications