Fink, Daniel

Pape, Janna

Samartzis, Eleftherios P

German

Samartzis, Eleftherios Pierre

ZORA

Zurich Open Repository andArchiveUniversity of ZurichMain LibraryStrickhofstrasse 39CH-8057 Zurichwww.zora.uzh.chYear: 2019Maligne Tumoren des Genitaltrakts: Zyklus-assoziierte gynäkologischeErkrankungen als Ursprung?Pape, Janna ; Fink, Daniel ; Samartzis, Eleftherios PPosted at the Zurich Open Repository and Archive, University of ZurichZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-181584Journal ArticlePublished VersionOriginally published at:Pape, Janna; Fink, Daniel; Samartzis, Eleftherios P (2019). Maligne Tumoren des Genitaltrakts: Zyklus-assoziierte gynäkologische Erkrankungen als Ursprung? Leading Opinions. Hämatologie Onkologie:6-8.6  Hämatologie & Onkologie 6 / 2019HÄMATOLOGIE & ONKOLOGIEXXXMaligne Tumoren des GenitaltraktsZyklus-assoziierte gynäkologische Erkrankungen als Ursprung? Endometriose, eine benigne entzündliche gynäkologische Erkrankung, welche sich als das Vorliegen von Endometrium ausserhalb des Uterus definiert und ca. 10–15 % der Frauen im reproduktionsfähigen Alter betrifft, kann sehr selten einer malignen Transformation unterliegen, wobei hier Mutationen im Tumorsuppressorgen «AT-Rich Interaction Domain 1A» (ARID1A) eine zentrale Rolle spielen. Das Lebenszeitrisiko für eine von Endometriose betroffene Frau, im Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, ist insgesamt nur geringradig erhöht. D ie genaue Pathogenese der primären epithelialen Ovarial-, Peritoneal- und Tubenkarzinome war lange unklar. Seit un-gefähr 10–15 Jahren verdichten sich die Hin-weise, dass die meisten high-grade serösen Ovarialkarzinome nicht aus den Ovarien selbst, sondern aus dem Tuben-Epithel in den Fimbrienenden über diverse Zwischenschrit-te wie der p53-Mutation entstehen (soge-nannte Typ-2-Ovarialkarzinome). Hierbei entstehen Vorläuferläsionen im Fimbrienen-de der Tuben, die sogenannten STIC(«serous tubal intraepithelial carcinomas»)-Läsionen, welche auf das Ovar übergehen und dort zum high-grade serösen Ovarialkarzinom führen. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass high-grade seröse Ovarial-, Pe-ritoneal- und Tubenkarzinome eine sehr ähnliche Pathogenese haben, was durch his-topathologische und molekularbiologische Studien unterstützt wird.1, 2 Sogenannte Typ-1-Ovarialkarzinome scheinen dagegen eine andere Pathogene-se zu haben. Häufig findet sich hier ein Zusammenhang mit Endometriose, einer gutartigen entzündlichen zyklus-assozi-ierten gynäkologischen Erkrankung. Es handelt sich hierbei um eine sehr häufige Erkrankung, tatsächlich findet sich eine Endometriose bei 10–15 % aller Frauen im reproduktionsfähigen Alter. Mutationen (z. B. im Gen ARID1A) in der als per se gutartig definierten Endometriose könn-ten dabei eine Rolle für die Entwicklung von endometrioiden und klarzelligen Ovarialkarzinomen spielen, wie sich in molekularpathologischen Untersuchun-gen zeigte.3–10 Eine weitere gutartige entzündliche gynäkologische Erkrankung ist die Endo-salpingiose, d. h. analog zur Endometriose das Vorliegen von Tubenepithel ausserhalb der Innenfläche der Salpingen, dessen Pa-thogenese und Bedeutung bisher kaum untersucht ist.11–13Tabelle 1 gibt einen Überblick über po-tenzielle Vorgängerläsionen verschiedener Ovarialkarzinom-Subtypen.© XXXXXJ. Pape, ZürichD. Fink, ZürichE. Samartzis , ZürichKEYPOINTS$$ Die Endometriose, d. h. das Vorliegen von ektopem Endo-metrium ausserhalb der Gebärmutter, ist eine gutar-tige entzündliche Erkrankung, welche ca. 10–15  % aller Frauen im reproduktiven Alter betrifft. $$ Nur sehr selten kann es insbe-sondere bei ovarieller Endo-metriose zu einer malignen Entartung mit der Entwicklung eines hellzelligen (klarzelligen) oder endometrioiden Ovarial-karzinoms kommen. Hierbei spielen u. a. Mutationen im Tumorsuppressor-Gen ARID1A eine Schlüsselrolle.$$ Die Rolle der Endosalpin-giose, d. h. des Vorliegens von Tubenschleimhaut ausserhalb der Tube, ist bisher kaum erforscht.$$ Endometriose-assoziierte Ovarialkarzinome werden auf-grund der Begleitsymptomatik häufig in frühen Stadien diag-nostiziert und haben dann eine relativ gute Prognose.$$ In fortgeschrittenen Stadien haben aber insbesondere die klarzelligen Ovarialkarzinome eine sehr schlechte Prog-nose, dies auch aufgrund der häufig früh auftretenden Pla-tinresistenz.Vorgängerläsion Subtyp Ovarialkarzinom / Borderline-TumorSeröses tubäres intraepitheliales Karzinom (STIC)High-grade seröses Ovarialkarzinom (HGSOC)Seröser Borderline-Tumor (BOT) Low-grade seröses Ovarialkarzinom (LGSOC)Endometriose Klarzelliges Ovarialkarzinom (CCOC) /endometrioides Ovarialkarzinom /LGSOC (nur epidemiologisch gezeigt)Endosalpingiose? Nicht untersuchtTab. 1: Vermutete Vorgängerläsion der histologischen Subtypen von Ovarialkarzinomen© Nicolas Zonvi Hämatologie & Onkologie 6 / 2019   7HÄMATOLOGIE & ONKOLOGIEXXXEndometriose-assoziierte OvarialkarzinomeEndometriose ist eine häufige ent­zündliche Erkrankung, welche ca. 10–15 % aller Frauen betrifft. Die Dysme­norrhö ist mit 64 % das führende Leitsym­ptom bei Patientinnen mit symptomati­scher Endometriose. Daneben treten häufig auch Dyspareunie, Dyschezie, chronische Unterbauchschmerzen und/oder Infertilität auf.14 Aufgrund der sehr unterschiedlichen Symptomatik und Ausprägung wird die Erkrankung manchmal auch als «Chamä­leon der Gynäkologie» bezeichnet. Die Dunkelziffer ist hoch, da eine Endomet­riose häufig nicht oder erst nach vielen Jahren des Vorliegens einer unklaren Schmerzproblematik erkannt wird. Auch findet sich Endometriose häufig als Zu­fallsbefund in diagnostischen Laparosko­pien bei Frauen mit unerfülltem Kinder­wunsch. Ein charakteristischer Befund, welcher zumeist transvaginalsonogra­fisch schon festgestellt werden kann, ist das Endometriom, eine ovarielle Endome­triosezyste, welche wegen des typischen schokoladeartigen Inhaltes auch unter dem Namen «Schokoladenzyste» bekannt ist (Abb. 1). Das Lebenszeitrisiko für ein Ovarial­karzinom beträgt für eine an Endomet­riose erkrankte Frau ca. 1,8 % und ist somit im Vergleich zur Gesamtpopulation (ca. 1,3 %) nur leicht erhöht, wobei die Ovarien in 79 % der Fälle den primären Erkrankungsort darstellen.15 Die häu­figsten bösartigen Tumoren sind hierbei das endometrioide sowie das klarzellige Ovarialkarzinom (Abb. 2), welche zu­sammen ca. 15 % aller epithelialen Ova­rialkarzinome in westlichen Ländern ausmachen. Insbesondere besteht beim klarzelligen Ovarialkarzinom eine grosse geografische Varianz, wobei sie in Euro­pa und Nordamerika 4–8 % und in Asien bis zu 25 % der epithelialen Ovarialkar­zinome umfassen. Sind diese Karzinome bei Diagnosestellung auf die Ovarien be­schränkt, so ist die Prognose relativ günstig. Insbesondere klarzellige Karzi­nome haben in fortgeschrittenen Stadien jedoch eine schlechte Prognose, was sich unter anderem aus der relativ häufigen Resistenz gegenüber platinhaltigen Che­motherapien erklärt.16Sampson beschrieb 1925 als Erster die maligne Entartung einer Ovarialendome­triose in ein endometrioides Ovarialkarz­inom.17 Drei Kriterien für die Diagnose wurden von ihm vorgeschlagen: Koexis­tenz von Neoplasma und gutartigem En­dometriosegewebe, ein histologisch endo­metriales Erscheinungsbild sowie das Fehlen eines anderen Primärtumors. Der Nachweis einer dysplastischen Phase als viertes Kriterium wurde später durch Scott18 ergänzt. In einer gepoolten Fall­Kontroll­Stu­die19 von Frauen mit Endometriose (n = 64 492) zeigte sich eine leicht erhöhte Inzidenzrate für Ovarialkarzinome mit ei­ner Odds­Ratio von 1,43, wobei Frauen mit langjähriger Endometriose ein etwas grös­seres Risiko aufwiesen (Verhältnis 2,23). Zu den möglichen Risikofaktoren für eine maligne Transformation zählen eine lang anhaltende und früh diagnostizierte Endo­metriose, Infertilität und/oder Sterilitäts­behandlung, wobei die Zusammenhänge aufgrund der erwähnten hohen Dunkelzif­fer für das Vorliegen einer Endometriose mit Vorsicht zu werten sind.Gemeinsame molekulargenetische Ver­änderungen zwischen Endometriose und hellzelligen sowie endometrioiden Ovari­alkarzinomen unterstützen die Hypothese der Endometriose als Vorläuferläsion. Meh­rere Mutationen wurden in den letzten Jahren mittels umfassender Genomse­quenzierung untersucht: Die häufigsten Mutationen bei den hellzelligen und  endometrioiden Ovarialkarzinomen sind  ARID1A­Mutationen (bis zu 60 %) und Phosphoinositid­3­Kinase(PI3K)/AKT­Alte­rationen (30–50 %).3–10 Eine Untergruppe von niedriggradigen endometrioiden Ade­nokarzinomen scheint sich darüber hinaus über Catenin­Beta­1(CTNNB1)- und  «Phosphatase and Tensin homolog» (PTEN)­Mutationen in der ovariellen En­dometriose zu entwickeln.20, 21Abb. 1:  Endometriom. Das Endometriom, im vorliegenden Beispiel im linken Ovar gelegen, wird auf-grund des häufig dickbräunlichen Inhalts auch Schokoladenzyste genannt. Es handelt sich um einen häufigen gutartigen Befund von gynäkologischen Laparoskopien, welcher operativ unter Erhaltung des Ovars durch Zystenexzision oder -fenestration und Lasertherapie behandelt wird8  Hämatologie & Onkologie 6 / 2019HÄMATOLOGIE & ONKOLOGIEXXXBedeutung der EndosalpingioseDie Endosalpingiose als mögliche Vor-läuferläsion für gewisse ovarielle und pe-ritoneale (Borderline-)Tumoren wurde noch nicht ausreichend untersucht. Papil-läre tubare Hyperplasien (PTH), welche sich bei chronischen Entzündungen ausbil-den, könnten die Grundlage der Endosal-pingiose darstellen. Histologisch ähnelt sie Tubengewebe und ist insbesondere durch Verkalkungen (Psammomkörper) charak-terisiert. Das histologische Erscheinungs-bild der PTH ähnelt atypischen proliferati-ven serösen Tumoren (APST) sowie nicht invasiven Implants. Eine mögliche Theorie ist, dass solche Implants u. a. auf dem Bo-den einer Endosalpingiose entstehen könn-ten. Die Identifizierung von identischen KRAS-Mutationen in serösen Border-line-Tumoren und PTH könnte diese Hypo-these noch weiter unterstützen, wobei zum sicheren Nachweis eines pathogenetischen Zusammenhangs ausgedehnte molekular-pathologische Untersuchungen zurzeit nicht vorliegen.22, 23 Ausblick Insgesamt sind Endometriose-assozi-ierte Ovarialkarzinome sehr selten, so dass Frauen mit Endometriose nur ein minimal höheres Risiko haben, im Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, als Frauen ohne Endome-triose. Ein besseres Verständnis der  Pathogenese Endometriose-assoziierter Ovarialkarzinome mit Charakterisierung genotypischer Mutationsmuster könnte jedoch helfen, an Endometriose erkrank-te Patientinnen mit erhöhtem Risiko für eine spätere Entwicklung eines Endome-triose-assoziierten Ovarialkarzinoms zu identifizieren. Zudem kann die Identifi-zierung spezifischer molekularer Mecha-nismen hilfreich sein, um für diese Ova-rialkarzinom-Subtypen potenziell neue zielgerichtete Therapieformen zu ent-wickeln.24 ◼Autoren:Dr. med. Janna PapeProf. Dr. med. Daniel FinkDr. med. Eleftherios Pierre SamartzisKlinik für GynäkologieUniversitätsspital ZürichE-Mail: Eleftherios.Samartzis@usz.ch◾1512Literatur: 1 Kurman RJ & Shih Ie M: The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 433-43 2 Kurman RJ & Shih Ie M: Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epi-thelial ovarian cancer – shifting the paradigm. Hum Pathol 2011; 42(7): 918-31 3 Wiegand KC et al.: ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363(16): 1532-43 4 Jones S et al.: Frequent mu-tations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma. Science 2010; 330(6001): 228-31 5  Samartzis EP et al.: Loss of ARID1A/BAF250a-expres-sion in endometriosis: a biomarker for risk of carcinogenic transformation? Mod Pathol 2012; 25(6): 885-92 6 Xiao W et al.: Loss of ARID1A/BAF250a expression in ovarian en-dometriosis and clear cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol 2012; 5(7): 642-50 7 Samartzis EP et al.: ARID1A mutations and PI3K/AKT pathway alterations in endometriosis and endometriosis-associated ovarian carcinomas. Int J Mol Sci 2013; 14(9): 18824-49 8 Wu RC et al.: The emerging  roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol Ther 2014; 15(6): 655-64 9 Samartzis EP et al.: Loss of ARID1A expression sensitizes cancer cells to PI3K- and AKT-inhibi-tion. Oncotarget 2014; 5(14): 5295-303 10 Chandler RL et al.: Coexistent ARID1A-PIK3CA mutations promote ovarian clear-cell tumorigenesis through pro-tumorigenic in-flammatory cytokine signalling. Nat Commun 2015; 6: 6118 11 Kurman RJ et al.: Papillary tubal hyperplasia: the putative precursor of ovarian atypical proliferative (bor-derline) serous tumors, noninvasive implants, and endo-salpingiosis. Am J Surg Pathol 2011; 35(11): 1605-14 12 Es-selen KM et al.: Endosalpingiosis as it relates to tubal, ovarian and serous neoplastic tissues: an immunohisto-chemical study of tubal and Mullerian antigens. Gynecol Oncol 2014; 132(2):  316-21 13 Vang R et al.: Fallopian tube precursors of ovarian low- and high-grade serous neo-plasms. Histopathology 2013; 62(1): 44-58 14 Bulun SE: Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360(3): 268-79 15 Wei JJ et al.: Endometriosis and ovarian cancer: a review of clinical, pathologic, and molecular aspects. Int J Gynecol Pathol 2011; 30(6): 553-68 16 Anglesio MS et al.: Clear cell carcinoma of the ovary: a report from the first Ovarian Clear Cell Symposium, June 24th, 2010. Gynecol Oncol 2011; 121(2): 407-15 17 Sampson JA: Endometrial carci-noma of the ovary, arising in endometrial tissue in that or-gan. Arch Surg 1925; 10(1): 1-72 18 Scott RB: Malignant changes in endometriosis. Obstet Gynecol 1953; 2(3): 283-9 19 Melin A et al.: Endometriosis and the risk of can-cer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod 2006; 21(5): 1237-42 20 Gadducci A et al.: New insights on the pathogenesis of ovarian carcinoma: molecular basis and clinical implications. Gynecol Endocrinol 2012; 28(8): 582-6 21 Prat J et al.: Ovarian carcinomas: at least five different diseases with distinct histological features and molecular genetics. Hum Pathol 2018; 80: 11-27 22 Robey SS & Silva EG: Epithelial hyperplasia of the fallopian tube. Its association with serous borderline tumors of the ovary. Int J Gynecol Pathol 1989; 8(3): 214-20 23 Laury AR et al.: Fallopian tube correlates of ovarian serous borderline tu-mors. Am J Surg Pathol 2011; 35(12): 1759-65 24 Oda K et al.: Genomics to immunotherapy of ovarian clear cell car-cinoma: Unique opportunities for management. Gynecol Oncol 2018; 151(2): 381-9Abb. 2:  Hellzelliges Ovarialkarzinom. Intraoperativer Situs eines hellzelligen Ovarialkarzinoms rechts, entstanden auf dem Boden einer Endometriose bzw. im Inneren eines Endometrioms. Der Befund ist makroskopisch manchmal nur schwer von einem Endometriom oder anderen gutartigen Ovarialtumoren zu unterscheiden, insbesondere aufgrund des meist zystischen Aspekts im Frühsta-dium. Entscheidend für das operative Vorgehen (hier die primäre Adnexektomie) sind die klinischen Informationen und präoperativen Abklärungen, insbesondere die Beurteilung durch einen erfahre-nen Untersucher in der Transvaginalsonografie. Pfeilmarkierung: diverse peritoneale Endometriose-herde und alte Blutauflagerungen

Maligne Tumoren des Genitaltrakts: Zyklus-assoziierte gynäkologische Erkrankungen als Ursprung?

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Maligne Tumoren des Genitaltrakts: Zyklus-assoziierte gynäkologische Erkrankungen als Ursprung?

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