En la leucemia mieloide aguda (LMA) ha sido tratada durante décadas con combinaciones de citarabina y antraciclinas, con tasas de remisión completa (RC) del 60-80%. Desgraciadamente, un 70% de los pacientes recae, y además, parte de ellos muere por toxicidad grave o presenta resistencia inicial al tratamiento. La variabilidad individual en LMA que conduce a distinta efectividad y toxicidad en pacientes con el mismo esquema de inducción no se deben sólo a alteraciones citogenéticas y moleculares, sino que puede estar influida por la variabilidad genética. En este estudio se han analizado 49 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en 33 genes implicados en las vías metabólicas de citarabina y antraciclinas en 225 pacientes adultos con LMA, y su correlación con la efectividad y toxicidad del tratamiento de inducción.
Los SNPs en genes ABC, que codifican bombas de eflujo de fármacos, no influyeron en la eficacia de las antraciclinas. Sin embargo, el alelo variante de ABCB1 se correlacionó con mayor muerte en inducción y toxicidad inducida por antraciclinas, asociaciones previamente descritas en la literatura. Además, se describieron por primera vez asociaciones entre los SNPs de ABCG2 y las toxicidades cardíacas y pulmonares, y de los SNPs de ABCC1 y la toxicidad hepática grave, relaciones que son factibles, ya que los tejidos afectados expresan dichos genes.
Los polimorfismos relacionados con el metabolismo de antraciclinas afectan principalmente a la toxicidad, destacando las asociaciones entre NQO2 con menor RC y mayor toxicidad gastrointestinal, de NQO1 con mucositis, toxicidad gastrointestinal y trombocitopenia, de CBR3 con toxicidad hepática, y de NOS3 con toxicidad renal, hepática y trombocitopenia. Las variantes de las subunidades de la NADPH oxidasa (CYBA, NCF4, RAC2), responsables de la generación de especies reactivas de oxígeno, influyeron tanto en la tasa de RC y la supervivencia global (SG), como en las toxicidades inducidas por las antraciclinas, destacando la toxicidad cardíaca.
Respecto a los SNPs de la vía metabólica de la citarabina, se observó influencia en la eficacia del tratamiento, destacando las asociaciones de SNPs de CDA con la RC y la supervivencia, de DCK con la RC y de RRM1 con la supervivencia. Además, los SNPs de DCK, CDA y NT5C2 se asociaron con toxicidades inducidas por citarabina, destacando la toxicidad cutánea con CDA y la mucositis con DCK.
SNPs relacionados con la citotoxicidad de citarabina, de reciente descubrimiento en una cohorte LMA pediátrica, reprodujo su influencia en la supervivencia y descubrió nuevas asociaciones con las toxicidades de citarabina en nuestra cohorte.
La farmacogenética ha demostrado ser una herramienta útil en la individualización del tratamiento en pacientes adultos con LMA tratados con citarabina e idarubicina, y permite seleccionar el esquema más adecuado para cada paciente en función de sus variantes genéticas, aumentado su efectividad y reduciendo la potencial toxicidad.Acute myeloid leukemia (AML) it has been treated for decades with combinations of cytarabine and anthracyclines, with complete remission (CR) rates of 60-80%. Unfortunately, 70% of patients who reach CR finally relapsed, and part of them showed induction death from severe toxicity or initial resistance to treatment. The individual variability in AML that leads to different effectiveness and toxicity in patients with the same induction scheme is not only due to cytogenetic and molecular alterations, but can also be influenced by genetic variability. In this study, 49 single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been analyzed in 33 genes involved in the metabolic pathways of cytarabine and anthracyclines in 225 adult patients with AML, and their correlation with the effectiveness and toxicity of induction treatment.
SNPs in ABC genes, which encode drug efflux pumps, did not influence the efficacy of anthracyclines. However, the variant allele of ABCB1 was correlated with higher induction death and anthracycline-induced toxicity, associations previously described in the literature. Furthermore, associations between ABCG2 SNPs and cardiac and pulmonary toxicities, and ABCC1 SNPs with severe liver toxicity were described for the first time, relationships that are feasible, since the affected tissues express these genes.
Polymorphisms related to anthracycline metabolism were mainly correlated with toxicity, highlighting the associations between NQO2 with lower CR and greater gastrointestinal toxicity, NQO1 with mucositis, gastrointestinal toxicity and thrombocytopenia, CBR3 with liver toxicity, and NOS3 with thrombocytopenia, kidney and liver toxicities. Variant alleles of the NADPH oxidase subunits (CYBA, NCF4, RAC2), responsible for the generation of reactive oxygen species, influenced CR rate and overall survival (OS), as well as the toxicities induced by anthracyclines, highlighting cardiac toxicity.
Regarding the SNPs of the cytarabine metabolic pathway, influence on the efficacy was observed, highlighting the associations of SNPs of CDA with CR and survival, of DCK with CR and of RRM1 with survival. Furthermore, SNPs of DCK, CDA, and NT5C2 were associated with cytarabine-induced toxicities, highlighting skin toxicity with CDA and mucositis with DCK.
SNPs related to cytarabine cytotoxicity, recently discovered in a pediatric AML cohort, reproduced their influence on survival and discovered novel associations with cytarabine toxicities in our cohort.
Pharmacogenetics has proven to be a useful tool in the individualization of treatment in adult patients with AML treated with cytarabine and idarubicin, and allows selecting the most appropriate regimen for each patient based on their genetic variants, increasing its effectiveness and reducing potential toxicity
