พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของวอริโคนาโซลแบ่งตามฟีโนไทป์ของ CYP2C19 Voriconazole Pharmacokinetic Parameters Based on CYP2C19 Phenotype

Abstract

บทคัดย่อ วัตถุประสงค์: เพื่อหาค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของวอริโคนาโซลซึ่งจะนำไปสู่ขนาดวอริโคนาโซลที่เหมาะสมโดยแบ่งตามฟีโนไทป์ของ CYP2C19 เพื่อให้ได้ระดับยาต่ำสุดในเลือดอยู่ในช่วงการรักษาที่ 1-5 มก./ลิตร วิธีการศึกษา: การวิจัยเชิงสำรวจโดยการเก็บข้อมูลย้อนหลังจากเวชระเบียนของผู้ปวยผู้ใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วยวอริโคนาโซลระหว่างเดือนมกราคม 2555 ถึงมีนาคม 2559 ณ โรงพยาบาลรามาธิบดี ข้อมูลดังกล่าว ได้แก่ อายุ เพศ น้ำหนัก จีโนไทป์และฟีโนไทป์ของ CYP2C19 แบบแผนการให้ยาวอริโคนาโซลและระดับยาต่ำสุดในเลือด แล้วคำนวณค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของวอริโคนาโซลโดยใช้สมการ Michaelis-Menten จากนั้นคำนวณขนาดวอริโคนาโซลเพื่อให้ระดับยาอยู่ในช่วงการรักษาแบ่งตามฟีโนไทป์ของ 2C19 ผลการศึกษา:จากผู้ป่วยทั้งหมด 53 ราย เป็นเพศชาย 29 ราย (54.7%) อายุและน้ำหนักเฉลี่ย 52.98 ปี และ 57.97 กิโลกรัม ตามลำดับ ค่ามัธยฐานของค่าคงที่ Michaelis-Menten (Km) สำหรับผู้ที่มีฟีโนไทป์ของ CYP2C19 แบบ extensive metabolizer (EM) และ แบบ non-extensive metabolizer (non-EM) เท่ากับ 0.262 มก./ลิตร และ 0.666 มก./ลิตร ตามลำดับ (P-value = 0.008) ค่ามัธยฐานของอัตราการเมทาบอลิสมยาสูงสุด (Vmax) สำหรับ EM และ non-EM เท่ากับ 0.425 มก./กก./ชม. และ 0.483 มก./กก./ชม. ตามลำดับ (P-value = 0.262) ขนาดวอริโคนาโซลที่แนะนำเพื่อให้ได้ระดับยาต่ำสุดในเลือดอยู่ในช่วง 1 - 5 มก./ลิตร เท่ากับ 8.9 - 10.7 มก./กก./วัน และ 6.7 - 9.9 มก./กก./วัน สำหรับ EM และ non-EM ตามลำดับ และเพื่อให้สะดวกในทางปฏิบัติ ขนาดวอริโคนาโซลที่แนะนำสำหรับ EM และ non-EM เท่ากับ 10 มก./กก./วัน และ 8.5 มก./กก./วัน ตามลำดับ เพื่อให้ได้ระดับยาต่ำสุดในเลือดประมาณ 2 มก./ลิตร สรุป: การศึกษานี้ให้ข้อมูล Km,Vmax และขนาดยาวอริโคนาโซลสำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ไทยแบ่งตามฟีโนไทป์ของ CYP2C19 แต่จากค่า Km และ Vmax ที่มีความแปรปรวนค่อนข้างมากพิจารณาจากช่วงที่กว้าง จึงยังไม่แนะนำให้ใช้ขนาดยาที่คำนวณได้จากการศึกษานี้จนกว่าจะได้ทดสอบความเหมาะสมของขนาดยาดังกล่าว การติดตามตรวจวัดระดับยาในเลือดจึงยังจำเป็น คำสำคัญ: วอริโคนาโซล, ฟีโนไทป์ของ CYP2C19, เภสัชจลนศาสตร์แบบไม่เป็นเส้นตรง, ขนาดยาแนะนำ AbstractObjective: To determine pharmacokinetic parameters of voriconazole (VRZ) that will lead to finding appropriate VRZ dose to maintain trough concentration (Ctr) within target therapeutic range of 1-5 mg/L based on CYP2C19 phenotype. Methods: The medical records of adult patients who received VRZ treatment between January 2012 and March 2016 at Ramathibodi Hospital were retrospectively reviewed. Patient’s data including gender, age, body weight, CYP2C19 genotype and phenotype, VRZ dosing regimen, and VRZ Ctr were collected. The pharmacokinetic parameters of VRZ were calculated using conventional nonlinear pharmacokinetic study, i.e., Michaelis-Menten equation. Proper dose for keeping VRZ Ctr within therapeutic range were then determined for each CYP2C19 phenotype. Results: A total of 53 patients were included into this study. Twenty-nine (54.7%) were male with mean age and body weight of 52.98 yrs and 57.97 kg, respectively. Median Michaelis-Menten constant (Km) for CYP2C19 extensive metabolizers (EM) and non-extensive metabolizers (non-EM) were 0.262 mg/L and 0.666 mg/L, respectively (P-value = 0.008). Median maximum rate of metabolism (Vmax) for EM and non-EM were 0.425 mg/kg/h and 0.483 mg/kg/h, respectively (P-value = 0.262). The doses to achieve therapeutic Ctr (1 - 5 mg/L) were 8.9 - 10.7 mg/kg/day and 6.7 - 9.9 mg/kg/day for EM and non-EM, respectively. For more applicable in real world practice, the rounded dose of 10 mg/kg/day and 8.5 mg/kg/day for EM and non-EM, respectively, were recommended to provide VRZ Ctr around 2 mg/L. Conclusion: This present study provided Michaelis-Menten constant (Km and Vmax) of VRZ for Thai adult patients and the dose recommendation for this patient group based on CYP2C19 phenotype. The Km and Vmax of VRZ in this study show high variability judged from their wide range, therefore our recommended doses still cannot be used in practice unless its appropriate would be validated. Therapeutic drug monitoring of VRZ is still warranted. Keywords: voriconazole, CYP2C19 phenotype, nonlinear pharmacokinetic, dose recommendation