Aplicación de Metodologías Actuales a la Síntesis de Moléculas de Interés Farmacológico y Estructuras Moleculares Complejas Basadas en Interacciones Débiles

Abstract

La presente tesis doctoral titulada “Aplicación de Metodologías Actuales a la Síntesis de Moléculas de Interés Farmacológico y Estructuras Moleculares Complejas basadas en Interacciones Débiles” está centrada en el concepto de ‘Complejidad Molecular’, tanto en términos de composición, constitución, configuración o conformación. Tres han sido las entidades químicas que han supuesto la fuente de inspiración a la hora de afrontar esta tesis doctoral y que constituyen claros ejemplos de ‘Complejidad Molecular’: el glicoaldehído debido a su complejidad estructural (combinación de efecto electrónicos entre el grupo alcohol y el grupo aldehído; tautomería ceto-enólica…), el diquat debido a su complejidad configuracional (ejes de quiralidad que pueden llevar a cambios conformacionales con gran influencia en las aplicaciones) y el MOF-5 debido a su complejidad supramolecular, (en la que los enlaces no covalentes son la base para formar esta estructura). Por lo tanto, el conjunto del manuscrito se divide en tres partes bien diferenciadas, en las que puede apreciarse una perspectiva distinta del concepto de ‘Complejidad Molecular’: En la primera parte, se han abordado las reacciones de Autotransferencia de Hidrógeno o de Préstamo de Hidrógeno, mediante el uso de aminas aromáticas y dioles, en una catálisis de tipo heterogénea, intentando respetar la mayoría de los preceptos de la Química Verde. Este sistema catalítico ha permitido la transformación del etilenglicol en glicoaldehído, compuesto de gran complejidad molecular y difícilmente sintetizable debido a su elevada reactividad, que ha sido propuesta como molécula fundamental en el origen de la vida y clave en la ruta de homologación de los azúcares a partir del formaldehído. Gracias a esa transformación se ha podido desarrollar una metodología para alquilar aminas aromáticas con etilenglicol y obtener así -amino alcoholes. Además, se ha extrapolado esta metodología catalítica a la creación de más complejidad molecular aplicable a la síntesis de productos de alto valor añadido en química farmacéutica, como por ejemplo indoles no sustituidos en el anillo pirrólico. En la segunda parte, la investigación se ha orientado a la obtención de nuevos derivados de diquat basados en [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinas y [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolinas, las cuales han sido objeto de estudio en nuestro grupo de investigación durante muchos años. Además, se han evaluado sus propiedades estructurales, configuracionales y conformacionales, así como las físico-químicas, y su posible interacción con ADN. Finalmente, la tercera parte se ha enfocado a la química de materiales, mediante la preparación de Metal-Organic Frameworks (MOFs) transparentes no conocidos hasta el momento, y que se han tratado de utilizar como contenedores de moléculas, las cuales quedan confinadas en los huecos de las redes cristalinas del material. Así, se ha podido llevar a cabo el estudio de esas moléculas en estado sólido, donde muchas veces presentan propiedades completamente diferentes a las que presentan en disolución. De esta forma, nuestros MOFs han actuado como “disolventes sólidos”. Además, también se ha hecho un estudio de la relación existente entre la composición molecular de un MOF y el tamaño macroscópico de los cristales obtenidos, siendo esta una de las primeras aproximaciones a este campo. Esta tesis es, por tanto, una tesis multidisciplinar dentro de la Química, ya que se ha llevado a cabo síntesis, aislamiento y caracterización de nuevas moléculas; se han utilizado numerosas técnicas y aparatos (espectroscópicas, espectrométricas, cristalográficas, de resonancia magnética nuclear…); y se ha explorado la química de materiales.This doctoral thesis entitled "Application of Current Methodologies to the Synthesis of Molecules with Pharmacological Interest and Complex Molecular Structures based on Weak Interactions" is focused on the concept of 'Molecular Complexity', both in terms of composition, constitution, configuration or conformation. Three were the chemical entities that have been the source of inspiration when facing this doctoral thesis and that are clear examples of 'Molecular Complexity': the glycoaldehyde due to its structural complexity (combination of electronic effect between the alcohol group and the aldehyde group, keto-enolic tautomerism...), the diquat due to its configurational complexity (chirality axes that can lead to conformational changes with great influence in their applications) and the MOF-5 due to its supramolecular complexity in that non-covalent bonds are the basis for forming these structures). Therefore, the whole of the manuscript is divided into three well differentiated parts, in which a different perspective of the concept of 'Molecular Complexity' can be seen: In the first part, the Borrowing Hydrogen (or Hydrogen Autotransfer) reactions, by the use of aromatic amines and diols, in heterogeneous type catalysis, trying to respect most of the precepts of Green Chemistry or Green Chemistry, have been addressed. This catalytic system has allowed the transformation of ethylene glycol into glycoaldehyde, great complex molecule and very difficult to synthesize due to its high reactivity, which has been proposed as a fundamental molecule at the origin of life and key in the route of homologation of sugars from formaldehyde. Thanks to this transformation, we have been able to develop a methodology to rent aromatic amines with ethylene glicol, obtaining -amino alcohols. In addition, this catalytic methodology has been amplified to the creation of more molecular complexity applicable to the synthesis of high added value products in pharmaceutical industry, such as, for example, pyrrole-ring unsubstituted indoles. In the second part, the research has focused on obtaining new diquat derivatives based on [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridines and [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinolines, which have been studied in our research group for many years. In addition, their structural, configurational and conformational properties, as well as the physico-chemical properties, and their possible interaction with DNA have been evaluated. Finally, the third part has focused on materials chemistry, through the preparation of transparent Metal-Organic Frameworks (MOFs) that have not been previously obtained, and that have been tried to be used as containers for molecules, which are confined in the pores of the crystalline framework of the material. Thus, it has been possible to carry out the study of these molecules in the solid state, where they often have properties completely different from those present in solution. In this way, our MOFs have acted as "solid solvents". In addition, a study has also been made of the relationship between the molecular composition of an MOF and the macroscopic size of the crystals obtained, this being one of the first approaches to this field. This thesis is, therefore, a multidisciplinary thesis within Chemistry, since synthesis, isolation and characterization of new molecules have been carried out; numerous techniques and apparatus have been used (spectroscopic, spectrometric, crystallographic, nuclear magnetic resonance...); and the chemistry of materials has been explored