Genomic aberrations associated with triple-negative breast cancer (TNBC) molecular subtypes based on Lehmann classification.

Abstract

Le cancer du sein (BC) est la tumeur maligne la plus répandue et la deuxièmecause de mortalité due au cancer chez les femmes dans le monde. Les récentsprogrès en matière de diagnostic précoce et de traitements anticancéreux efficaces enBC ont nettement amélioré la survie des patientes atteintes de cette maladie.Cependant, le cancer du sein triple négatif (TNBC), qui est le sous-type le plus agressifde cancer du sein, est associé à un taux élevé de récidive et à un plus mauvaispronostic. Les TNBC, représentant 10 à 20% des cancers du sein, sont définis parl’absence des récepteurs à l’oestrogène (ER), à la progestérone (PR) ainsi que durécepteur aux facteurs de croissance épidermiques (HER2). À ce jour, les options detraitement pour les patientes atteintes d’un TNBC restent principalement limitées à lachimiothérapie. Les premières études cliniques évaluant les inhibiteurs de points decontrôle immunitaire PD-1/PD-L1 dans le cancer du sein ont démontré un effetfavorable dans le traitement des TNBC. La combinaison anti-PD-L1 et chimiothérapieest depuis peu approuvée comme thérapie dans le TNBC à un stade avancé.Cependant, à l'instar d'autres thérapies ciblées, une proportion importante de patientesne tire pas profit de cette approche. Une meilleure caractérisation de l’hétérogénéitéde la tumeur et de son microenvironnement devient donc nécessaire afin d’optimiserla stratification des patientes atteintes d’un TNBC afin d’élaborer des stratégies detraitement personnalisées.En 2011, les avancées dans les technologies de séquençage à haut débit ontpermis de mettre en évidence l’hétérogénéité présente au sein de cette maladie endistinguant la présence de six sous-types moléculaires au niveau transcriptomique :deux sous-types basal-like (BL1 & BL2), un sous-type immunomodulateur (IM), unsous-type luminal androgen receptor (LAR), un sous-type mesenchymal (M) et unsous-type mesenchymal stem-like (MSL). L’objectif de cette thèse consiste à étudierces sous-types moléculaires en fonction des informations clinico-pathologiques, de lasurvie mais aussi des altérations génomiques et transcriptomiques obtenues au seindes larges cohortes rétrospectives de patientes TNBC.Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence l’importantehétérogénéité des TNBC au regard de leur classification moléculaire. Notre travailixdémontre d’importantes distinctions tant au niveau génomique qu’au niveautranscriptomique entre les sous-types moléculaires. Cette hétérogénéité entre lessous-types moléculaires se retrouve aussi au niveau des caractéristiques clinicopathologiques,de l’évolution clinique et en matière de pronostic de survie.La seconde partie de cette thèse consiste en une caractérisation del’hétérogénéité du microenvironnement tumoral ouvrant de possibles applicationsimmuno-thérapeutiques pour traiter cette maladie. En comparaison aux autres soustypesde cancer du sein, les TNBC sont caractérisés par un taux élevé d’infiltrationlymphocytaire et l’immunothérapie est apparue comme une stratégie de traitementprometteuse. Les dernières études cliniques ont démontré des résultatsencourageants pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en monothérapieet en combinaison avec de la chimiothérapie. Dans le but de mieux sélectionner lespatients qui pourraient bénéficier de ces traitements, nous avons étudié différentsprocessus reflétant le microenvironnementDoctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)info:eu-repo/semantics/nonPublishe