Genetycznie uwarunkowana aktywność enzymów metabolizujących
leki może mieć znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności
leczenia. We wcześniejszych badaniach wykazano,
że na aktywność enzymatyczną CYP2C19 może wpływać nie
tylko polimorfizm genu kodującego ten cytochrom, lecz także
zawartość reduktazy cytochromu P450 (POR) w mikrosomach
ludzkich hepatocytów. Ludzki gen POR wykazuje dużą zmienność,
a allel POR*28 jest związany ze zwiększoną aktywnością
reduktazy, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonej
aktywności układu CYP P450, w tym enzymu CYP2C19.
Celem badania było określenie związku pomiędzy polimorfizmem
genu POR a parametrami farmakokinetycznymi pantoprazolu,
substratu CYP2C19 w grupie zdrowych ochotników.
W analizie uwzględniono także warianty genu CYP2C19. U 30 osób, u których wykonano badanie
pod kątem występowania jednonukleotydowych
polimorfizmów:
rs4244285 (681G>A, CYP2C19*2), rs12248560 (-806C>T, CYP2C19*17)
oraz rs1057868 (31696C>T, POR*28). Stężenia pantoprazolu w osoczu
zmierzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej
w ciągu 8 godz. od przyjęcia pojedynczej doustnej dawki
leku (40 mg). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu pantoprazolu
pomiędzy osobami o różnych genotypach POR (*1/*1,
*1/*28 i *28/*28). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że genotyp
CYP2C19 istotnie wpływał na wartość wszystkich analizowanych
parametrów farmakokinetycznych (p < 0.05), podczas
gdy genotyp POR nie był istotnie związany z żadnym z nich. Wyniki badania wskazują, że polimorfizm genu POR
nie wpływa istotnie na farmakokinetykę pantoprazolu.It has recently been demonstrated that CYP2C19
activity may be influenced not only by CYP2C19 polymorphism,
but also cytochrome P450 oxidoreductase (POR) protein abundance
in human liver microsomes. The human POR gene is highly
polymorphic and a common POR*28 allele is associated with
increased POR activity, which may result in increased CYP P450
activity (including CYP2C19).
The aim of the current study was to evaluate the association
between POR and CYP2C19 polymorphisms and CYP2C19 substrate
pharmacokinetics, i.e. pantoprazole, in Polish Caucasian
healthy volunteers. The study enrolled 30 subjects, genotyped
for rs4244285 (681G>A, CYP2C19*2), rs12248560 (-806C>T,
CYP2C19*17) and rs1057868 (31696C>T, POR*28). Pantoprazole
concentration in plasma was determined by validated highperformance
liquid-chromatography method 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h
and 8 h after a single oral 40 mg dose of the drug. No significant differences in the drug concentrations
between POR*1/*1, POR*1/*28 and POR*28/*28 carriers were
observed. Multivariate analysis revealed that the CYP2C19 genotype
significantly influenced all the investigated pharmacokinetic
parameters (p < 0.05), while the POR genotype was not
associated with any of the parameters. The results of the current study suggest that POR
polymorphism does not significantly influence pantoprazole
pharmacokinetics
