El deterioro óseo sucede principalmente como consecuencia del envejecimiento en ambos sexos y particularmente con la depleción estrogénica que ocurre durante la menopausia en la mujer. Este deterioro en la calidad ósea puede desembocar finalmente en el desarrollo de patologías óseas como la osteoporosis, y en última instancia en el fenotipo clínico de peor pronóstico, la fractura ósea por fragilidad. Ambos fenotipos, la osteoporosis y la fractura por fragilidad, se consideran patologías complejas o multifactoriales; esto es, influenciadas por múltiples factores entre los que se encuentran factores genéticos, epigenéticos o ambientales. En la caracterización de los factores genéticos que intervienen en estos fenotipos se han venido utilizando múltiples aproximaciones, cada vez más costosas, pero que, en conjunto, no han llegado a explicar más que un pequeño porcentaje de la varianza fenotípica total observada.
En los últimos años se ha demostrado que la interacción de los sistemas óseo, inmune y hematopoyético trasciende de la de meros compañeros de nicho, pues sus células principales ocupan el mismo espacio-tiempo en la médula ósea, lo que hace posible múltiples interacciones entre ellas. Ésto ha hecho necesaria la creación de una nueva disciplina de estudio, que se ha bautizado como Osteoinmunología.
El objetivo principal de este trabajo de Tesis Doctoral ha sido la caracterización genética de los fenotipos mencionados y para ello se han realizado distintos abordajes, algunos de ellos muy novedosos.
El abordaje más clásico es el de los estudios de asociación bajo hipótesis previa, también conocidos como estudios de genes candidatos. En el presente trabajo se ha usado esta aproximación y así, se ha intentado la replicación de estudios previos de otros investigadores, pero también se han elegido para su estudio genes candidatos relacionados con la osteoinmunología como CD40 y CD40L. Sin embargo, el presente trabajo no se ha limitado a identificar una posible asociación genética, sino que, además, se ha centrado en intentar determinar la funcionalidad de los polimorfismos, integrando los resultados desde una aproximación global, en la que se pretende abordar el problema desde una perspectiva traslacional e integradora. Fruto de estos abordajes se ha conseguido corroborar o describir por primera vez la asociación a fenotipos óseos de polimorfismos en los genes CD40, CD40L, y LRP5, entre otros.
Un abordaje novedoso del presente trabajo ha sido el uso de aproximaciones traslacionales desde modelos animales y celulares para la identificación de nuevos genes candidatos para su estudio en nuestra cohorte de mujeres. Así, la aproximación traslacional desde el modelo animal de pérdida ósea acelerada, como es el ratón sometido a ovariectomía, ha aportado nuevos genes candidatos y ha subrayado el papel crucial de la célula B en la regulación de la homeostasis ósea debida al déficit de estrógenos, lo que nos ha servido de modelo de lo que sucede en la menopausia. Por este motivo se ha realizado por primera vez un estudio en el que se ha analizado la expresión génica diferencial mediante microarrays entre células B de médula ósea de ratonas ovariectomizadas y SHAM. De esta manera se han asociado por primera vez a fenotipos óseos polimorfismos en los genes CD80, CD86 y MMP9. Estos resultados apuntan a que el papel de la célula B en la regulación de la homeostasis ósea no está ni mucho menos esclarecido.
Por último, en el presente trabajo se ha tratado de caracterizar la fractura por fragilidad desde un punto de vista más clínico, mediante la determinación de parámetros clásicos, pero también de novedosas determinaciones de miRNAs séricos, lo que nos ha llevado a describir diversos parámetros que pueden postularse como potenciales biomarcadores del riesgo de fractura como el nivel de fosfato o de HDL o tres miRNAs séricos, en especial miR-21-5p
