El comportamiento maternal cumple la función de proteger a la descendencia en su periodo de mayor vulnerabilidad y asegurar su supervivencia y bienestar. Esta colección de conductas sociales será expresada por la madre exclusivamente durante el periodo postparto, como resultado de la modulación del sustrato neural responsable de la expresión de la conducta social y reproductiva. Los agentes que llevan a cabo dicha modulación para inducir la expresión del comportamiento maternal incluyen, entre otros, señales endocrinas específicas de la gestación y lactancia. Entre éstas destaca la prolactina, hormona adenohipofisaria estrechamente vinculada con la adaptación del organismo a la maternidad. El objetivo principal de esta tesis ha sido la caracterización de las acciones de señalización de la prolactina en el cerebro del ratón y, más concretamente, en el contexto maternal.
El primer capítulo de la misma se ha centrado en describir los patrones básicos de distribución de señalización mediada por prolactina en el cerebro de ratones machos y hembras no parentales, así como la influencia en los mismos de esteroides sexuales femeninos y masculinos, respectivamente. A este respecto, se ha hallado un dimorfismo sexual claro, en favor de hembras, en la extensión e intensidad de dichos patrones. Aun así, el cerebro del ratón macho también es sensible a prolactina. Por último, tanto el estradiol y progesterona en hembras, como la testosterona en machos, promueven la señalización mediada por prolactina en determinados núcleos cerebrales.
En el segundo capítulo de esta tesis, se ha analizado los cambios producidos en los patrones basales de señalización mediada por prolactina en el cerebro femenino, como consecuencia de la maternidad, concretamente durante la gestación tardía y la lactancia. Los resultados de este capítulo indican que el cerebro femenino experimenta un incremento drástico en la señalización mediada por prolactina durante la gestación, indicativo de que esta hormona está ejerciendo una modulación a gran escala de la función cerebral en preparación a la maternidad. Este incremento afecta específicamente a las regiones cerebrales implicadas en la regulación del comportamiento social, lo que sugiere un papel clave de la prolactina en la inducción del comportamiento maternal. Además, se ha comprobado también como el input lactogénico incrementado hallado durante la gestación no es debido a prolactina de origen hipofisario, sino probablemente a lactógenos homólogos de origen placentario. Por último, este patrón incrementado persistirá con poca variación durante el periodo postparto, indicativo del mantenimiento de estos cambios o adaptaciones maternales inducidos por la prolactina durante el periodo postparto.
En el capítulo final de esta tesis, se ha perseguido un objetivo doble. En primer lugar, se ha estudiado en profundidad el rasgo de la motivación maternal, en virtud del cual las crías adquieren carácter reforzante para la madre e impulsan la expresión de diversas conductas maternales proactivas. Para ello, se ha desarrollado y validado un nuevo test conductual para la medición específica de la motivación maternal, basado en la conducta de recogida de crías en el nido. Con ayuda de este test, se ha establecido que, si bien la exposición continua a estímulos derivados de crías puede promover un incremento parcial de motivación hacia las mismas en ratones hembra no maternales, la inducción plena de motivación maternal requiere de la acción de los agentes hormonales de la gestación, incluyendo probablemente a la prolactina. En segundo lugar, se ha estudiado también la interacción de la prolactina con el sistema neuroquímico de la oxitocina, nonapéptido con un papel esencial en la regulación del comportamiento maternal. Concretamente, se ha estudiado la acción de la prolactina sobre una población oxitocinérgica situada en una región clave en la integración del comportamiento maternal, la población del área preóptica dorsal/anterior comisural (AC/ADP). Si bien se ha hallado una acción incrementada de la prolactina sobre esta región durante el periodo postparto, este input estaría centrado no directamente en esta población oxitocinérgica, sino en neuronas no oxitocinérgicas del núcleo. Por último, se encontró correlaciones significativas entre el tamaño de la población de neuronas oxitocinérgicas en el AC/ADP y la expresión tanto de comportamiento maternal motivado como de agresión maternal (componente adicional del comportamiento maternal). El sentido de estas correlaciones sugiere que esta población oxitocinérgica estaría vinculada a la regulación del estrés y la ansiedad, ejerciendo a través de esta función un efecto indirecto sobre ambos componentes del comportamiento maternal.
Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral vinculan de manera sólida a la acción cerebral de la prolactina con la regulación del comportamiento maternal, sentando las bases para estudios posteriores que determinen con mayor exactitud el papel concreto de la prolactina en la regulación de este fenómeno conductual.Maternal behaviour subserves the function of protecting the offspring during the period of higher vulnerability, as well as to ensure its survival and welfare. This set of social behaviours will be expressed by the dam exclusively during the postpartum period, as a result of the maternal modulation of the neural substrate for the expression of social and reproductive behaviours. The agents responsible for this modulation include, among others endocrine signals of pregnancy and lactation. A relevant element among these endocrine signals is prolactin, adenohypophyseal hormone closely related to the physiological adaptation of the body to motherhood. The major aim of this work has been to characterise the actions of prolactin in the mouse brain, in general terms and specifically in the maternal context.
The first chapter of this work has devoted to the description of the basic patterns of distribution of prolactin-derived signalling in the brain of non-parental female and male mice, as well as to evaluate how gonadal steroids contribute to shape these patterns. In this regard, we found a clear, female-biased sexual dimorphism in the extension and density of those patterns. However, the male mouse brain is indeed responsive to prolactin. In addition, estradiol and progesterone (in females) and testosterone (in males) all promote prolactin-derived signalling in specific brain regions.
In the second chapter of this work, we have analysed the changes in the basal patterns of prolactin-derived signalling in the female mouse brain produced during motherhood, specifically during late pregnancy and lactation. Our findings indicate that the female mouse brain experiments a substantial increase in prolactin-derived signalling during pregnancy, which in turn suggests that this hormone is exerting an extensive modulation of brain function geared towards motherhood. This increase affects key areas in the regulation of sociosexual behaviour, which supports a central role for prolactin in the onset of maternal behaviour. Furthermore, we have also checked that this increased lactogenic input observed during pregnancy is not due to hypophyseal prolactin, but rather likely to placental lactogens, homologue lactogenic molecules secreted by the placenta during this period. Lastly, this increased prolactin signalling pattern will persist mostly unchanged during the postpartum period, which indicates that the maintenance of the major prolactin-induced maternal adaptations are likely maintained by this hormone during the postpartum period.
In the last chapter of this work we have pursued a double aim. In the first place, we have studied the trait of maternal motivation, according to which pups and their derived stimuli acquire reinforcing properties for the dam and facilitate the expression of several proactive, pup-directed maternal behaviours. To this end, we have designed and validated a novel behavioural test to the specific assessment of maternal motivation, based on the maternal behaviour of pup retrieval. By means of this test, we have established that the complete and immediate acquisition of maternal motivation necessarily requires of the action of endocrine signals of motherhood, including most likely prolactin. However, prolonged exposition to pup-derived sensory cues among virgin female mice can also lead to a progressive and partial increase in motivation towards pups, in the context of a maternal sensitisation process. In the second part of this chapter, we have analysed the interaction of prolactin signalling onto oxytocin-secreting neuron populations. Oxytocin is a neuromodulatory nonapeptide with a key role in the regulation of maternal behaviour. Specifically, we will address the input of prolactin over a discrete oxytocinergic population located in the AC/ADP. This nucleus is located in the medial preoptic area of the hypothalamus, a key region in the expression of maternal behaviours. According to our results, we found an increased input of prolactin on the AC/ADP during postpartum period. However, this increased input would not be focused on the oxytocinergic population of the AC/ADP, but rather on other neurons of this nucleus. To conclude, we also found significant correlations associating AC/ADP oxutocin expression with motivated maternal behaviour and maternal aggression (a further hormone-dependent component of maternal behaviour). The direction of these correlations suggests that C/ADP oxytocinergic neurons might be involved in the downregulation of stress and anxiety during the maternal period, exerting an indirect and effect over the analysed components of maternal behaviour.
The findings of this doctoral thesis consistently relate the central actions exerted by prolactin with the regulation of maternal behaviour in the mouse, which sets the foundations for future dedicated studies of the specific role of this hormone in the regulation of maternal behaviour
