En la presente actualización sobre el estado actual de los tumores óseos malignos, realizamos una
revisión básica sobre todo en los avances de la biología molecular del osteosarcoma, sarcoma de Ewing y del condrosarcoma.
Se presenta además un resumen sobre los avances y las posibilidades terapéuticas en el tratamiento
quirúrgico de los tumores óseos malignos.In this article we review basic aspects of biology and surgical treatment of malignant bone tumors,
mainly on advances the molecular biology of osteosarcoma, Ewing’s sarcoma and chondrosarcoma. Furthermore
we present a summary of therapeutic progress and possibilities in the surgical treatment of malignant bone
tumors

Amaya Valero, J.V.

Angulo Sánchez, Manuel Ángel

Baeza Oliete, J.

Baixauli García, Francisco

Fuertes Lanzuela, M.

Mut Oltra, T.

Salom Taverner, M.

Amaya Valero, J. V.

Repositori d'Objectes Digitals per a l'Ensenyament la Recerca i la Cultura

Revista Española de Cirugía Osteoarticular. Nº 261. Vol. 50. ENERO-MARZO 2015 /11Estado Actual de los Tumores Óseos.J. V. AMAYA VALERO, M. ANGULO SÁNCHEZ, F. BAIXAULI GARCÍA, J. BAEZA OLIETE, M. SALOM TAVERNER, M. FUERTES LANZUELA, T. MUT OLTRA.SERVICIO DE CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. VALENCIA.Resumen. En la presente actualización sobre el estado actual de los tumores óseos malignos, realizamos una revisión básica sobre todo en los avances de la biología molecular del osteosarcoma, sarcoma de Ewing y del con-drosarcoma. Se presenta además un resumen sobre los avances y las posibilidades terapéuticas en el tratamiento quirúrgico de los tumores óseos malignos.Current Status of Bone Tumors.Summary. In this article we review basic aspects of biology and surgical treatment of malignant bone tumors, mainly on advances the molecular biology of osteosarcoma, Ewing’s sarcoma and chondrosarcoma. Furthermo-re  we present a summary of therapeutic progress and possibilities in the surgical treatment of malignant bone tumors. Correspondencia:Francisco Baixauli GarcíaServicio COTHospital Universitario y Politécnico La Fe.Avda. Fernando Abril Martorell, nº 106.46026 Valencia.Papel de la Biología molecular en el desarrollo de  los tumores óseosLas moléculas constituyen la maquinaria invisible, necesaria e imprescindible para el desarrollo de los tumores músculo-esqueléticos. En ellas se encuentran, sin duda, las claves para encontrar nuevos tratamien-tos que permitan mejorar las tasas de curación de este grupo de enfermedades. El cirujano ortopédico onco-lógico debe conocer los mecanismos básicos de la bio-logía molecular de los tumores, del mismo modo que el conocimiento del callo de fractura permite abordar el tratamiento de las fracturas desde una perspectiva científica.Desde un punto de vista general, podemos decir que todo proceso neoplásico está causado por una altera-ción o mutación en el ADN transmitida genéticamente, o más frecuentemente adquirida, bien por exposición a agentes carcinogenéticos o simplemente por errores en la replicación del ADN. Este proceso podría interpre-tarse desde un punto de vista evolutivo de forma simi-lar a la evolución Darwiniana. Las células normales se van transformando, acumulando mutaciones. Algunas de estas células adquieren una mejor capacidad para dividirse y crean clones de células que desplazan al te-jido normal y además, en sus sucesivas divisiones, en este nuevo clon pueden ocurrir nuevas mutaciones que les hagan adquirir características de malignidad.Para que este nuevo clon celular tenga capacidad de progresar en el ecosistema tisular en el que se encuen-tra debe alterar el equilibrio normal cumpliendo una serie de requisitos. Así pues, debe ser autosuficiente para crear sus propias señales de crecimiento celular, del mismo modo que debe ser insensible a las señales que provocan el detenimiento del mismo. Deben del mismo modo tener una capacidad de división ilimita-da, escapando a los  mecanismos de apoptosis celular. Por último, ser capaz de estimular la angiogénesis local y como consecuencia de todo lo anterior, invadir los tejidos circundantes y crecer a distancia.Existen del mismo modo genes que codifican pro-teínas que controlan el proceso de división celular. La TP53 es una proteína que inhibe la mitosis y activa la apoptosis. El mecanismo por el que la TP53 induce la apoptosis celular es por liberación del citocromo C de la mitocondria, lo que produce alteraciones molecula-res y celulares que llevan a la muerte celular programa-da por la activación intracelular de proteasas1.La pérdida de la función supresora  permite la acumu-lación de mutaciones, y por tanto la desdiferenciación y la malignización. La mutación en el gen que codifi-ca la proteína TP53 se ha relacionado con el síndrome de Li-Fraumeni, Rothmund-Thompson y síndrome de 12 /Revista Española de Cirugía Osteoarticular. Nº 261. Vol. 50. ENERO-MARZO 2015J. V. AMAYA VALERO Y COLS. Estado Actual de los Tumores Óseos.Werner. En estos tres síndromes la alteración del gen p53, es la responsable de la alta incidencia de osteosar-coma en estos pacientes. La vía supresora TP53 está claramente alterada en estos pacientes, así como en los osteosarcomas de aparición esporádica2.OsteosarcomaEl gen del retinoblastoma (RB) es el primer gen su-presor de tumores conocido. Produce la pRB que actúa como un freno al progreso de la célula desde la fase de crecimiento y síntesis de proteínas y ARN (G1), a la fase de duplicación del ADN en el ciclo celular (Fase S). Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de crecimiento, la proteína Rb se inactiva, por lo que el freno desaparece y la célula atraviesa el punto de control G1-S. Si falta la proteína Rb o si una mutación altera su capacidad, el freno molecular del ciclo celular desaparecerá y la célula avanzará hacia la fase S. La alteración de este gen explica la aparición de Reti-noblastoma como una enfermedad que se transmite de forma autosómica dominante. En el osteosarcoma se ha descrito del mismo modo la alteración de este gen supresor, lo que explica la etiopatogenia de este tumor y del mismo modo la elevada frecuencia de osteosarco-ma en pacientes con Retinoblastoma.La pRB se fosforila por las quinasas ciclina depen-dientes estableciendo un equilibrio entre la inducción a la diferenciación celular (activa), o a la proliferación celular (inactiva). Esta es la razón por la que su alte-ración estimula la proliferación celular descontrolada.No solo se han descrito alteraciones en los genes supresores, también se ha descrito la presencia de on-cogenes. De esta manera el oncogén c-MYC está re-lacionado con la regulación del crecimiento celular y la replicación del ADN. Aproximadamente un 10% de los osteosarcomas muestran una amplificación de este gen, que se pone de manifiesto de forma más fre-cuente en pacientes con osteosarcoma vinculado a la enfermedad de Paget. El oncogén c-Fos también se ha relacionado con la aparición de osteosarcoma de forma más frecuente. Cuando el gen homólogo viral v-Fos se inyecta en roedores, el animal transgénico que expre-sa el gen c-Fos desarrolla osteosarcoma. En un estudio reciente, se evidenció que el 61% de los osteosarcomas presentan niveles altos de c-Fos. Estos factores inci-den en la aparición del osteosarcoma que dependiendo del momento de diferenciación celular en el que actúen provocarán un tumor más o menos diferenciado3. Sarcoma de EwingLa mayoría de sarcomas de Ewing presenta una trans-locación específica que fusiona el gen EWSR1 (cromo-soma 22) con el gen FLI1 (cromosoma 11) formándose el oncogén EWS-FLI. Este oncogén funciona como un factor transcriptor y modula múltiples señales molecu-lares como Hedgehog/GLI, Wnt/β-catenina, IGF1/IG-F1R y TGF-β. Estas moléculas son fundamentales para la diferenciación y el crecimiento celular4.Condrosarcomas En el grupo de los Condrosarcomas, los estudios ci-togenéticos han mostrado una gran cantidad de varia-ciones genéticas con cariotipos complejos y heterogé-neos. Clínicamente se ha observado que los tumores con alteraciones en el cromosoma 13 presentan una mayor agresividad local. También se ha relacionado a la familia de genes EXT (EXT 1, EXT 2 y EXT3), en la osteocondromatosis múltiple. Estos genes codifican glucosiltransferasas que tiene un papel importante en la síntesis del heparán sulfato. El heparán sulfato es un proteoglicano necesario para la síntesis de FGF (Fibro-blast growing factor) y del PTHrP (Indian hedgehog/parathyroid hormone-related protein). Estos factores son fundamentales para el crecimiento y diferencia-ción del cartílago. Las mutaciones del gen EXT-1 se asocian con un mayor riesgo de malignización. Estu-dios recientes muestran que la inhibición de la PTHrP provoca apoptosis en Condrosarcomas.El factor VEGF (Vascular endothelial growth factor), induce la proliferación vascular, se encuentra elevado en tumores condrales de alto grado. También se ha observado que un alto nivel de MMP (matrix metalo-proteinases) en relación con inhibidores de las mismas (TIMP-1) se asocia a un peor pronóstico en pacientes con condrosarcoma5.En resumen, diferentes alteraciones moleculares tie-nen la responsabilidad última en el origen, desarrollo y agresividad de los sarcomas óseos. El conocimiento de la biología de los mismos, permite la búsqueda de dianas moleculares especificas que proporcionen un tratamiento más especifico y eficaz conjuntamente al tratamiento quirúrgico de los mismos.Técnicas de reconstrucción tumoralLa indicación de cirugía de salvamento del miembro debe cumplir con dos premisas: los márgenes oncoló-gicos adecuados de resección tumoral no deben estar comprometidos y la extremidad salvada debe propor-cionar una función superior a la que pueda ofrecer una prótesis después de la amputación6.El objetivo final de la reconstrucción, después de una correcta resección oncológica, debe ser el proporcionar una estabilidad esquelética con cobertura adecuada de la herida que permita una pronta terapia adyuvante, conservando la capacidad funcional y optimizando el resultado estético.Hay varios factores que deben ser considerados en el momento de decidir qué tipo de cirugía va a ser nece-saria en cada paciente; los derivados del tumor son: el diagnóstico, la localización, la extensión y la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante; los factores relacio-nados con el paciente son: la edad, el estilo de vida y las expectativas de reconstrucción. Por último, se debe tener en cuenta tanto la experien-cia del cirujano como la infraestructura disponible para llevar a cabo estos procedimientos exigentes y comple-jos, que necesitan de un abordaje multidisciplinar.Revista Española de Cirugía Osteoarticular. Nº 261. Vol. 50. ENERO-MARZO 2015 /13J. V. AMAYA VALERO Y COLS. Estado Actual de los Tumores Óseos.MegaprótesisLa sustitución de grandes segmentos articulares me-diante prótesis resulta hoy día una opción efectiva, ya que proporciona estabilidad inmediata y carga precoz a diferencia del “aloinjerto” y no se ven afectadas por la quimioterapia y radioterapia adyuvante. La desventaja es su propensión a un fallo por fatiga y aflojamiento a largo plazo. La incidencia de infección, debido a que las prótesis actúan como un gran cuerpo extraño, se produce entre el 3.7% al 14% de los casos, siendo el germen más frecuentemente aislado el estafilococo coagulasa negativo. Son difíciles de tratar y pueden re-querir retirada del implante, y a veces, la amputación7. El uso de manera profiláctica de prótesis recubiertas de plata parece disminuir la incidencia de infección en pacientes de riesgo. La fijación cementada ofrece estabilidad inmediata, pero puede llevar a problemas de aflojamiento aséptico a medio o largo plazo, agravado por la enfermedad de las partículas.El uso de collares de hidroxiapatita en la unión hueso-prótesis que favorece el crecimiento óseo alrededor de la prótesis y una técnica adecuada de cementación pueden ayudar a disminuir la incidencia de aflojamiento8. La opción no cementada puede llevar a problemas de resorción ósea y requiere tiempo para una fijación se-gura, aunque puede tener una mayor supervivencia a largo plazo.AloinjertosAunque en la actualidad la reconstrucción con me-gaprótesis es la técnica preferida en muchos centros, el aloinjerto, desde que Bauer en 1910 describiera su implantación, ha sido utilizado con éxito durante mu-chos años. Sus principales aplicaciones son el aloinjer-to osteoarticular, intercalar y el compuesto aloinjerto prótesis. Al igual que con la reconstrucción con me-gaprótesis, la infección es una grave complicación que puede llevar a la amputación.La combinación de aloinjerto y prótesis tiene la ven-taja de unir la estabilidad que proporciona la prótesis a la posibilidad de reinserción de partes blandas, fun-damentales para la mejora de la función articular, y su uso es de elección en reconstrucciones de húmero proximal y codo, utilizándose también en fémur proxi-mal y tibia proximal. Injertos vascularizadosLos injertos óseos vascularizados son utilizados también para la reconstrucción de defectos óseos. El injerto más utilizado para este propósito es el peroné, siendo raras las complicaciones en la zona donante. El peroné vascularizado a menudo no es lo suficientemente fuerte para soportar la carga después de la reconstrucción de grandes defectos, en especial en las extremidades inferiores, las fracturas no son infrecuentes. En un intento de mejorar la incorporación de los aloinjertos, Capanna9 utilizó el peroné vascularizado para proporcionar estabilidad estructural adicional a la reconstrucción.ArtrodesisLa fusión de la articulación es importante en los tu-mores que afectan a la columna vertebral, utilizándose injerto óseo autólogo procedente de la cresta ilíaca. La artrodesis también puede considerarse en lesiones de extremidades, en pacientes y tumores seleccionados en los que dejar una articulación fija, a pesar de la limita-ción, puede ser duradera y funcional. Las articulaciones más comunes que se consideran para la artrodesis son la cadera, la rodilla y el hombro. Esta técnica no está exenta de complicaciones como la falta de unión, fractura por fatiga o infección, además de también ser un proceso largo en su rehabilitación.Otras técnicas de reconstrucciónEl transporte óseo secuencial, propuesto por Iliza-rov, es un método que puede ser utilizado para la re-construcción, a pesar de que los grandes defectos crea-dos tras la resección, supone, un tiempo prolongado de regeneración ósea. La presencia de fichas y material de fijación externa son un riesgo de infección en pacien-tes que pueden estar inmunodeprimidos a causa de la quimioterapia. En los huesos largos inmaduros en tu-mores que afecten a la metáfisis, la distracción fisaria, propuesta por Cañadell10, permite conservar la epífisis y un margen seguro de resección.También se han desarrollado para la reconstrucción en niños las prótesis expansibles o de crecimiento, dispositivos que permiten una ampliación progresiva de la longitud total de la prótesis, las más recientes se pueden alargar sin necesidad de cirugía invasiva, me-diante un resorte que se activa utilizando campos mag-néticos.La Rotacionplastia de Van Ness, aunque no muy aceptada en nuestro medio por la deformidad estéti-ca producida, consiste en los tumores que afectan al fémur distal y la tibia proximal, la reconstrucción me-diante la fusión del remanente de tibia con el femoral proximal tras la rotación de 180º grados y el tobillo se convierte en el equivalente a la rodilla donde es posible el anclaje de una exoprótesis efectiva.En los últimos tiempos han habido avances en el uso del propio tumor del paciente una vez esterilizado, los métodos descritos han sido el uso de la autoclave, microondas, nitrógeno líquido y radioterapia. Una vez resecados, todos los tejidos afectados por el tumor, siempre que el hueso no esté muy dañado y tras ser es-terilizado puede ser utilizado como “aloinjerto” con la ventaja de mantener un similar tamaño, lo que facilita la técnica de reconstrucción, evitando la transmisión de enfermedades y teniendo un menor coste.El salvamento de la extremidad implica un alto coste y un esfuerzo multidisciplinar, no exento de complica-ciones, donde los mejores resultados tienden a lograrse centralizando su tratamiento.14 /Revista Española de Cirugía Osteoarticular. Nº 261. Vol. 50. ENERO-MARZO 2015J. V. AMAYA VALERO Y COLS. Estado Actual de los Tumores Óseos.Bibliografía1. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411:366-74.2. Ognjanovic S1, Olivier M, Bergemann TL, Hainaut P. Sarcomas in TP53 germline mutation carriers: a review of the IARC TP53 database.Cancer 2012; 118(5):1387-96.3. Sandberg AA, Bridge JA. 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