A pesar de los avances en medicina reproductiva alcanzados durante las últimas tres décadas, la esterilidad absoluta de origen uterino (AUFI, por sus siglas en inglés), a día de hoy, carece de tratamiento. Ésta, puede ser causada tanto por la ausencia del útero (congénita o adquirida) o la no funcionalidad del mismo [1, 2]. Cálculos en el Reino Unido han demostrado que hay alrededor de 12000 a 15000 mujeres en edad reproductiva con infertilidad uterina en dicho país [3]. No hay cálculos correspondientes a España, pero extrapolando datos sobre prevalencia de causas de AUFI, se estima que puede haber alrededor de 2000-3000 mujeres en edad fértil que no tienen ninguna oportunidad de ser biológicamente madres.
Hasta ahora, las únicas opciones para conseguir la maternidad genética en mujeres con AUFI son la adopción o la maternidad subrogada (coloquialmente llamado vientre de alquiler). Esta última permite poder adquirir la maternidad genética, aunque al igual que en la adopción, se debe adquirir la maternidad legal. La subrogación gestacional se permite solo en algunos países y generalmente conlleva otro tipo de consideraciones de tipo éticas, religiosas, sociales y jurídicas en términos de autonomía, pago, de la salud física y psíquica de la mujer gestante [4, 5]. En cualquier caso ésta opción es ilegal en nuestro contexto nacional.
Se ha sugerido que el trasplante de útero (UTx) podría ser una alternativa a la maternidad subrogada para alcanzar maternidad genética. El UTx no sería un tipo de trasplante que estuviese destinado a suplir una función vital, sino que entraría dentro de la categoría de trasplantes que mejoraran la calidad de vida supliendo la función de un órgano faltante, como por ejemplo los trasplantes de extremidades o la cara [6] ya que el objetivo del UTx es tratar la infertilidad, que esta asociada con una alteración de la calidad de vida [7].
Cuando los experimentos de la presente tesis fueron diseñados, la evidencia disponible respecto a la fertilidad tras trasplante alogénico e inmunosupresión en el contexto del UTx era limitada, no habiendo estudios sobre la viabilidad del procedimiento y por tanto tampoco sobre los efectos que éste podría tener sobre la descendencia.
Igualmente existían en la literatura datos contradictorios sobre el efecto del trasplante en la fertilidad; mientras que algunos estudios encuentran una mejoría de las tasas de embarazo después de un trasplante de órgano sólido, otros encuentran una mayor tasa de aborto espontáneo y de resultados perinatales adversos.
Por tanto, los diferentes estudios presentados en esta tesis tienen como objetivo construir una base de conocimiento pre-clínica sobre la aspectos relacionados con la fertilidad después de UTx que puedan cimentar un posterior ensayo clínico acorde a las recomendaciones del consenso IDEAL [8]. En los siguientes capítulos se describirán seis estudios publicados en 9 manuscritos que valoran el efecto del UTx y distintos regímenes inmunosupresores sobre la ovulación, la implantación, el desarrollo del embarazo y el fenotipo descendencia. Igualmente se presenta un estudio poblacional que utiliza datos epidemiológicos de dos registros completos únicos en el mundo, con más de 2,500,000 de controles y más de 2000 nacimientos de madres trasplantadas, para evaluar el efecto de la inmunosupresión en el resultado del embarazo de pacientes trasplantadas de órganos sólidos; y finalmente, esta tesis describe también la primera serie de casos de UTx en humanos, llevado a cabo por nuestro grupo, con la consiguiente obtención de recién nacido vivo.
Los principales hallazgos de los estudios arriba mencionados fueron:
-Que el inhibidor de la calcineurina ciclosporina-A, pero no tacrolimus, disminuye las tasas de ovulación y la implantación en modelos experimentales murinos.
-Que en modelos murinos, el desarrollo evolutivo de las crías nacidas de madres trasplantadas de útero (alogénico) es normal desde un punto de vista fenotípico.
-Que en pacientes trasplantadas, el trasplante y la inmunosupresión tienen moderado o ningún efecto sobre la aparición de resultados perinatales adversos cuando se controlan otros factores de confusión vinculados a la condición basal de la madre.
-En esta tesis se ha demostrado por primera vez que el trasplante de útero es una opción viable para el tratamiento de la AUFI, permitiendo obtener nacidos vivos tras trasplante alogénico de útero en humanos.
En resumen, los hallazgos de esta tesis permiten abrir una nueva puerta a la maternidad genética para las mujeres que sufren de este tipo de infertilidad, especialmente en contextos socio-geográficos donde no se permite la subrogación. Igualmente los estudios incluídos en la presente tesis facilitan datos de importante relevancia clínica que pueden ser tenidos en cuenta a la hora de programar el futuro reproductivo de pacientes trasplantadas de órganos sólidos en general.Despite all the advances achieved in reproductive medicine during the past three decades, the absolute uterine factor infertility (AUFI) still has no treatment. AUFI can be caused either by the absence of the uterus (congenital or acquired) or the lack of functionality [1, 2]. According to estimations based in the United Kingdom population, there are about 12,000 to 15,000 women of reproductive age with AUFI in the country [3]. There are no calculations for our geographical context, but extrapolating the above-mentioned figures to the Spanish population, it is estimated that there are 2000 to 3000 women of reproductive age with no chance to achieve motherhood by themselves.
Up to date, the only options for genetic motherhood in women with AUFI are adoption or surrogacy. The latter allows acquiring genetic motherhood although, as in the former, it requires an administrative procedure to achieve the legal parenthood. Gestational surrogacy is only allowed in specific countries and it usually involves ethical, religious, social and legal issues in terms of autonomy, payment, physical and mental health of the surrogate [4, 5]. In any case, this option is illegal in Spain.
It has been suggested that uterine transplantation (UTX) could be an alternative to surrogacy to achieve genetic parenthood. UTX should not be seen as a life-saving transplantation but as transplantation aiming to enhance the quality of life of the patient by supplying the function of a missing organ. This is the case of other type of transplantations such as limbs or face transplants [6]. Herein, the final aim of uterus transplantation is to treat infertility, which has been recognized as one of the most quality of live impairing condition [7].
When the experiments of this thesis were designed, the available evidence regarding fertility after allogeneic UTX and immunosuppression was limited. There were neither study on the feasibility of the procedure nor about the effects on the offspring.
There were conflicting data regarding the effect of transplantation of solid organs on fertility: while some studies found an improvement in pregnancy rates after solid organ transplantation, others found higher rates of spontaneous abortion and adverse perinatal outcomes.
Therefore, the different studies presented in this thesis aim to build a core of pre-clinical knowledge on fertility after allogeneic UTX that can be used as the base of a future clinical trial, according to the recommendations of the IDEAL guidelines [8]. In this thesis, 6 studies published in 9 papers will be described. These studies explore the effect of UTX and the different immunosuppressive regimens on ovulation, implantation, development of pregnancy and offspring phenotype. A population-based study evaluating the effect of solid organ transplantation on the perinatal outcome will also be presented. In this study two unique registries were linked to provide more than 2,500,000 control births and over 2,000 births from mothers transplanted with solid organs. Lastly, this thesis also describes the first UTX case series in humans, conducted by our group, resulting in a live birth.
The main findings of the above-mentioned studies were:
-The calcineurin inhibitor cyclosporine A, but not tacrolimus, decreases ovulation and implantation rates in murine experimental models.
-The offspring born from mothers who underwent allogeneic UTX were phenotypically normal.
-Transplantation and immunosuppression have moderate or no effect on the incidence of adverse perinatal outcomes, especially when confounding factors linked to the basal health status of the mother are controlled.
-UTX is a feasible treatment for AUFI, as it was proven by the first live birth after allogeneic UTX in the human.
In summary, the findings of this thesis allow to open a new door to genetic motherhood for women suffering from AUFI, especially in socio-geographical contexts where surrogacy is not allowed. The studies included in this thesis also provide relevant clinical information that can be taken into account in the management of fertility issues of patients transplanted with solid organs in general
