Enna, Salvatore

Biodiversity Informatics

  70    An International Initiative in Biomedical Research Training  Salvatore Enna Associate Dean for Research and Graduate Education University of Kansas Medical Center  ne  stimulus  for  internationally  coordinated  educational  programs  is  the need to preserve fundamental research technologies that might otherwise be lost. Such is the case for integrative and organ system pharmacology (IOSP). A  sub‐discipline  of  pharmacology,  IOSP  encompasses  techniques  critical  for  the identification and development of new drugs. Included are methods for defining the effects of chemical agents on isolated organs and organisms. Described in this article are the historical reasons for the decline in academic IOSP research and training, the implications  for  the  loss  of  expertise  in  this  area,  and  national  and  international efforts undertaken to preserve the skills necessary to conduct experiments in isolated tissues and intact animals. Evolution of Drug Discovery The identification of substances that relieve  pain  and  suffering  has  been ongoing since at  least the appearance of Homo  sapiens.  For  most  of  the  past 200,000  years,  drug  discovery  was  an empirical enterprise  (Fig. 1). Thus,  if an ancient  obtained  some  symptomatic relief  (efficacy)  of  an  ailment  while dining  on  a  particular  animal  or  plant, and  survived  (safety)  the  experience long  enough  to  relate  this  finding  to others,  curative  properties  might  be attributed  to  that  particular  meal.  If, over time, his neighbors reported similar findings,  the  item  would  become  a permanent  part  of  the  therapeutic armamentarium.  Thus,  paleo  drug discovery was a  linear process, with all experiments  conducted  in humans,  and the  only  endpoints  being  efficacy  and safety.  While  random,  slow  and cumbersome,  and  fraught  with  many false  positives,  there  are  therapies  still available today that originated from this approach. Included in this group are the salicylates,  opioids,  cardiac  glycosides, gold salts, and ergot alkaloids. Modern  drug  discovery  began  in the 19th century as a result of advances in chemistry  and  physiology  (Fig.  2).  The ability  to  purify  plant  and  animal extracts,  and  to  characterize  chemical structures,  made  it  possible  to  identify the  active  constituents  of  natural materials  that  display  medicinal properties. Moreover,  the  synthesis  and testing  of  chemical  analogs  of  these substances  made  possible  a  systematic classification  of  drugs  on  the  basis  of their  chemical  properties  and physiological  effects.  This  in  turn O   71 allowed  for  the design and execution of the  hypothesis‐driven  experiments needed  to  begin  defining  drug mechanisms  of  actions  and  the pathophysiology  of  disease.  This approach  to  drug  discovery  lasted  for approximately 100 years. It is termed the Physiological Period (Fig. 2) because  the  biological  testing  of  old  drugs  and new  chemical  derivatives  almost exclusively  involved  the use of  isolated organs  and  intact  animals.  This  work established  the  methodologies  and principles of IOSP. By the mid‐20th century  it was clear that drugs  exert  their  effects  by  interacting with biochemical pathways, and that the physiological  and  clinical  responses  to these  agents  result  from  effects  at  the cellular  level.  This  led  to  a  shift  in emphasis  for  drug  candidate  testing from  physiological  to  biochemical systems.  Besides  being  less  costly, biochemical  assays  make  possible  the screening  of  hundreds  of  chemicals  to quickly  identify  those  with  the  most promising  mechanistic  profiles  before advancing them for analysis in the more time‐consuming,  and  laborious, physiological  and  behavioral  tests. This era, the Biochemical Period (Fig. 2), was the favored approach for a generation. Towards the end of the 20th century, advances  in  molecular  biology  opened new  avenues  for  drug  discovery.  As  it was now established that most drugs act by  attaching  selectively  to  receptors  or enzymes,  artificial  systems  could  be constructed  using  cloned  genes  to express a desired  target, and  thousands of  compounds assayed  rapidly  for  their ability  to  interact  with  the  site  (high Figure 1. The drug discovery process in the prehistoric world.  72 throughput  screening).  Identified  leads are then examined in biochemical assays to  ensure  they  affect  cellular  function, after  which  they  are  tested  in  organ systems and intact animals to determine whether  they  are  safe  and  display pharmacologically  meaningful  effects. Thus,  the  Molecular  Period  (Fig.  2), which began in the 1980’s and extends to the present, is characterized by a shift in the  initial  objective  of  drug  discovery from first identifying agents that display efficacy  and  safety,  and  therefore  likely clinical  activity,  to  first  identifying agents  on  the  basis  of  their  target selectivity,  which  may  or  may  not ultimately  prove  to  be  of  any  clinical benefit. Decline in Organ System Training Changes  in  the  approach  to  drug discovery  reflected  shifts  in  research emphasis  and  training  in  the  academic community.  Whereas  in  the  1950’s  and 1960’s  physiological,  behavioral  and biochemical  studies  were  awarded  the bulk  of  federal  biomedical  research funding, by  the end of  the 20th century research  in  the  molecular  sciences  was favored.  As  federal  support  for physiological  research  waned  in comparison  to  molecular  studies, investigators and academic departments abandoned  work  in  the  former  to concentrate  on  the  latter.  Besides slowing  advances  in  the  physiological sciences,  over  time  this  change  of priorities reduced the number of faculty with  interests and expertise  in  this area, thereby  diminished  training opportunities in the field (Fig. 3).  Figure 2. Categorization of predominant drug discovery techniques in the modern world.   73 A  decline  in  the  use  of  laboratory techniques  is  not  unusual  given  the dynamic  nature  of  the  scientific enterprise.  Indeed, obsolescence  is  to be expected  as  new  technologies  are developed  that  are  more  efficient  and make  possible  a  more  in‐depth  and precise analysis of the subject than older methodologies.  To  the  extent  that molecular  studies are yielding  the most novel  and  exciting  insights  into  the mechanisms of disease and drug action, it  is  not  surprising  such  work  is generously funded and that students are interested  in  pursuing  careers  in  this area.  However,  while  IOSP  techniques are  no  longer  widely  employed  in academic  laboratories,  they  remain  an essential part of  the drug discovery and development  process.  Because  of  this, the  decline  in  IOSP  training  has  led  to manpower  shortages  in  the  field  in  the pharmaceutical  industry  and government regulatory agencies (Fig. 3). While  new  recruits  to  pharmaceutical companies  are  adept  at  cloning, expressing and sequencing genes, many have  no  hands‐on  experience  working with  organs  or  intact  mammals,  a required  skill  for  identifying  drug candidates  and  for  evaluating  and monitoring  new  drug  applications  and clinical trials. It is speculated this lack of expertise  and  the  steady  erosion  in  the population  of  those  capable of  teaching IOSP are responsible, at least in part, for the  decline  in  the  number  novel  drugs reaching  the  market.  Thus,  the techniques utilized by physiologists and pharmacologists  to  study  isolated Figure 3. Sequential ramifications of reductions in IOSP‐related research support.   74 organs  and  intact  organisms  remain relevant  and  important  for contemporary drug discovery programs, as  do  the  scientific  principles  that underlie them. Training Initiatives For  over  a  decade  both  academic and  industrial  scientists  and administrators  warned  of  the consequences  of  a  decline  in  IOSP training. As the number of experts in the field  dwindled,  the  pharmaceutical industry established  in‐house programs, or funded courses at local universities to provide  instruction  in  the  area.  The growing  shortage  of  physiological pharmacologists,  and  their  important role in academic and industrial research, was  ultimately  noted  by  government and  private  agencies.  Following meetings  with  representatives  of  the pharmaceutical  industry  and  of professional  organizations,  such  as  the American Physiological  Society  and  the American Society for Pharmacology and Experimental  Therapeutics,  in  2004  the United  States  National  Institutes  of Health  (NIH)  began  funding  short courses  in  integrative and organ system pharmacology. The NIH interest in IOSP is  not  only  driven  by  the  needs  of industry  and  regulatory  agencies,  but also  by  the  realization  that  such expertise  is critical for  transferring basic research  discoveries  to  the  clinic.  For example, lack of IOSP training limits the ability  to  phenotype  fully  genetically modified animals, one of the major tools of the molecular biosciences.  Currently,  the  NIH  supports summer  IOSP  short  courses  at  four institutions:  University  of  Nebraska, Michigan State University, University of North Carolina  at Chapel Hill,  and  the   75 University  of  California,  San  Diego (http://www.nigms.nih.gov/Training/IOSP.htm).  Enrollees  include  graduate students,  university  faculty,  and industry  scientists,  both  foreign  and domestic.  Topics  covered  during  these two‐week offerings include principles of pharmacokinetics, the effects of the body on  drugs,  and  pharmacodynamics,  the effects  of  drugs  on  the  body  (Table  1). Much  of  the  instruction  is  laboratory‐based, with extensive exposure to whole animal  experimentation  and  organ system  techniques. The students receive instruction  on  methods  for characterizing  the  behavioral  and physiological  phenotype  of  genetically modified  or  drug‐treated  laboratory animals (Table 1).  While  this  brief  exposure  to  IOSP does not produce experts  in  the  field,  it does  increase  student  awareness  about methodologies available for undertaking such  studies,  and  about  resources  for obtaining  additional  information.  The courses  also  provide  instruction  on  the ethical  treatment  of  animals,  and  the proper  handling  and  maintenance  of these  subjects.  In  addition,  students  are made  aware  of  the  importance  of  such studies  for  determining  the  clinical relevance of their work.  As  drug  research  is  a  worldwide enterprise,  the  lack  of  IOSP‐trained scientists  is  an  international  concern. This  is especially true  in those countries with  large  pharmaceutical  companies such  as  the  United  States,  the  United Kingdom,  France,  Switzerland,  and Japan. In those with a growing presence in  pharmaceutical  research,  including China,  India,  and  Hungary,  a  lack  of access  to  IOSP  skills  is  hindering  the development  of  this  industry  and  the discovery  of  new  drugs.  Even  regions with little or no pharmaceutical research, such  as  most  of  the  African  continent and Southeast Asia, are also affected by the decline  in  IOSP  training  as  it  slows the  development  of  new  drugs elsewhere  that  are  needed  to  treat medical  conditions  prevalent  in  these areas.  While  the  countries  with  more developed  research  enterprises are now funding  IOSP  training programs,  this  is not  the  case  in  most  of  the  world.  To address  this  issue,  the  International Union  of  Basic  and  Clinical Pharmacology  (IUPHAR)  assembled  a task  force  to  assess  the  global  need  for IOSP training and to design programs to meet the demand for such instruction at strategic  locations  around  the  world. The  task  force  is  composed  of representatives  from  Europe,  Asia, Africa,  North  America,  South  America, India,  and  Australia.  Because  the  type and method of  IOSP  training will differ among  the  countries  in  these  regions, programs  will  be  customized  to  meet local needs. Nonetheless, all will include instruction  in  specified  learning objectives  to  establish  an  international standard  for  basic  instruction  on  this topic.  Conclusion As  the  IUPHAR  program  involves collaboration  among  academic institutions  around  the  world,  it  is  a prime example of a global  research and training  initiative.  In  this  instance  the impetus for the undertaking is provided by a practical need  for  specially  trained scientists  that  requires  maintaining  the didactic  and  research  programs necessary  for  this  purpose.  This   76 undertaking  exemplifies how academia, industry,  and  federal  governments  can work  together  in  pursuing  a  common goal. As an ancillary benefit,  it  is  likely the  relationships  forged  in  establishing this program will  lead  to other  types of international  research  collaborations among  the participants. From  these will grow  a  greater  appreciation  for  the infrastructural and instructional needs of other  countries.  This  is  especially important  for  rectifying  such deficiencies  in  the developing world, as it  faces  the  greatest  challenges  in providing  medical  services  and educational  opportunities  for  its inhabitants.  

An International Initiative in Biomedical Research Training

The University of Kansas: Journals@KU

English

https://journals.ku.edu/merrill/article/download/7944/7540

An International Initiative in Biomedical Research Training

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Biodiversity Informatics

The University of Kansas: Journals@KU