Papel de los neuroesteroides en la modulación de la vía glutamato-óxido nítrico-GMP cíclico. Alteraciones en hiperamonemia crónica. Papel en las alteraciones cognitivas y motoras en encefalopatía hepática. Mecanismos moleculares e implicaciones terapéuticas.

Abstract

En el cerebelo de ratas hiperamonémicas existe un aumento del tono GABAérgico que está implicado en el deterioro de la función de la vía Glu-NO-GMPc y de las capacidades de aprendizaje y memoria moduladas por esta vía. Al aumento del tono GABAérgico contribuyen: • un aumento de la concentración extracelular de GABA en cerebelo. • un aumento de la cantidad de algunas subunidades de receptores GABAA. • un aumento de la concentración de neuroesteroides que modulan la activación de receptores GABAA. Los neuroesteroides pueden modular diversos receptores incluyendo el receptor GABAA, el NMDA y los receptores sigma. Esta tesis parte de las hipótesis de que: • algunos neuroesteroides modulan, a concentraciones fisiológicas, la función de la vía Glu-NO-GMPc a través de su acción sobre receptores GABAA, NMDA o sigma. • la hiperamonemia crónica puede alterar la modulación por neuroesteroides de los receptores mencionados y de la vía Glu-NO-GMPc. • algunos neuroesteroides que modulan la vía Glu-NO-GMPc pueden tener utilidad terapéutica para restaurar la función de la vía y la capacidad de aprendizaje modulada por la misma. Teniendo en cuenta estas hipótesis, los objetivos concretos de esta tesis son: 1. Analizar si distintos neuroesteroides regulan in vivo la función de la vía Glu-NO-GMPc en cerebelo de ratas control. 2. Analizar a través de qué receptores llevan a cabo la modulación de esta vía. 3. Evaluar si la hiperamonemia crónica altera la modulación por diferentes neuroesteroides de la función de la vía Glu-NO-GMPc en cerebelo y a través de qué receptores. 4. Evaluar si alguno de los neuroesteroides estudiados podría normalizar la función de la vía Glu-NO-GMPc y tener utilidad terapéutica para restaurar en ratas con hiperamonemia crónica la capacidad de aprendizaje y memoria modulados por esta vía. 5. Evaluar si este neuroesteroide restaura las alteraciones en la actividad y coordinación motoras en ratas con hiperamonemia crónica. La vía glutamato-óxido nítrico- GMPc (Glu-NO-GMPc) media muchas de las respuestas a la activación del receptor NMDA, incluyendo la modulación de algunos tipos de aprendizaje y la memoria. La vía Glu-NO-GMPc es modulada por la neurotransmisión GABAérgica. La activación de los receptores GABAA reduce la función de la vía. Varios neuroesteroides modulan la actividad de los receptores GABAA y/o NMDA, lo que sugiere que podrían modular la función de la vía Glu-NO-GMPc. Hemos evaluado por microdiálisis in vivo, los efectos de diversos neuroesteroides con diferentes efectos sobre los receptores NMDA y GABAA sobre la función de la vía Glu-NO-GMPc en el cerebelo de ratas control