Immunosuppressive therapy after organ transplantation - drug monitoring of cyclosporine after heart transplantation

Abstract

Transplantacija je standardna terapijska opcija kod bolesnika sa teškim zatajenjem srca ukoliko su iscrpljene sve druge mogućnosti liječenja uključujući farmakoterapiju i različite kirurške metode. Unatoč detaljnoj predobradi i selekciji koju prolaze bolesnici prije samog zahvata, imunosni odgovor na presađeni organ je neizbježan. Stoga je za uspješno prihvaćanje transplantata nužno uvođenje imunosupresiva u doživotnu terapiju. Ciklosporin A (CsA) se nametnuo kao prvi izbor i temeljni lijek u različitim kombinacijama za sprječavanje odbacivanja. Tijekom godina došlo je do značajnog napretka u razvoju formulacija i poboljšanja farmakokinetičkih parametara, posebno apsorpcije koja je postala konzistentnija i brža s posljedično povećanom bioraspoloživošću. No unatoč ovim poboljšanjima, zbog uskog terapijskog indeksa, ozbiljnih nuspojava i razlika u izloženosti među pojedincima nakon primjene oralne doze potreba za terapijskim praćenjem koncentracija u krvi (TDM) i dalje je postojala. Nužan preduvjet koji mora biti zadovoljen da bi se provodio TDM je postojanje korelacije između terapijskog učinka i koncentracije lijeka u krvi. Mjerenje koncentracija u krvi i razmatranje korekcije doze na temelju izmjerenih vrijednosti pružilo je mogućnost individualnog pristupa svakom pojedinom bolesniku i optimizaciji terapije s ciljem poboljšanja ishoda liječenja. Unatoč određenim nedostatcima, najčešće korištene metode za kvantitativno određivanje lijekova u krvi su imunokemijske, dok se zlatnim standardom smatra tekućinska kromatografija spregnuta s dvojnom spektrometrijom masa. Iako visoko selektivna, nije implementirana u rutinski rad zbog visoke cijene analizatora i složene predobrade uzorka. Osim izbora prikladne metode, važno je i pravilno uzimanje te priprema uzorka za analizu, čuvanje na prikladnoj temperaturi i optimalan izbor vremena uzorkovanja. Standardni način praćenja koncentracije ciklosporina u krvi je preko najniže (trough,C0) koncentracije koji je tijekom godina ostao ustaljen u kliničkoj praksi. Na osnovu farmakokinetičkih karakteristika CsA (najviša koncentracija u krvi dostiže se 2h nakon administracije, maksimalan stupanj inter- i intraindividualnih razlika pojavljuje se oko apsorpcijske faze tijekom prva 4h nakon uzimanja doze) istraživali su se i drugi parametri kao što je vrijednost AUC (0-4) te koncentracija u točki C2 (2h nakon primjene oralnog oblika). Vrijednosti C2 dobro reflektiraju stupanj imunosupresije i toksičnosti lijeka, ali unatoč tome, zbog sličnosti dobivenih rezultata za praćenje CsA se koristi točka C0 koja se pokazala kao pouzdan alat za karakterizaciju profila apsorpcije lijeka i individualizaciju terapije.Transplantation is the standard therapeutic option for patients with severe heart failure if all other treatment options, including pharmacotherapy and various surgical methods, have been exhausted. Despite the detailed pretreatment and selection that patients undergo before the procedure itself, an immune response to the transplanted organ is inevitable. Therefore, the introduction of immunosuppressants into a lifelong therapy is necessary for successful graft survival. Cyclosporine A (CsA) has emerged as the first choice and core drug in various combinations to prevent rejection. Over the years, significant progress has been made in the development of formulations and improvements in pharmacokinetic parameters, especially absorption, which has become more consistent and faster with consequently increased bioavailability. However, despite these improvements, due to the narrow therapeutic index, serious side effects, and differences in exposure among individuals after oral administration, the need for therapeutic monitoring of blood concentrations (TDM) still existed. A necessary prerequisite that must be met in order to perform TDM is the existence of a correlation between the therapeutic effect and the drug concentration in the blood. The measurement of blood concentrations and dose adjustment based on measured values provided the possibility of an individual approach to each patient and optimization of therapy with the aim of improving treatment outcomes. Despite certain shortcomings, the most commonly used techniques for quantitative determination of drugs in the blood are immunoassays, while liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry is considered the gold standard. Although highly selective, it is not implemented in the routine practice due to the high cost of the analyser and the complex sample pretreatment. Apart from choosing the appropriate method, it is also important to properly take and prepare sample for analysis, storage at the appropriate temperature and choice of the right sampling time. The standard way to monitor cyclosporin blood levels is over the lowest (trough, C0) concentration and it has remained stable in clinical practice over the years. Taking into account pharmacokinetic characteristics of CsA (peak blood concentration is reached 2 h after administration, the maximum degree of inter- and intraindividual differences occur around the absorption phase during the first 4 h after dosing) other parameters such as AUC and concentration at point C2 (2h after oral administration) were studied. C2 values well reflect the degree of immunosuppression and drug toxicity, but despite this, due to the similarity of the results obtained, point C0 is used to monitor CsA and it has proven to be a reliable tool for characterizing drug absorption profiles and individualizing therapy