Prisilna razgradnja ljekovitih tvari i farmaceutskih oblika

Abstract

CILJ ISTRAŽIVANJA Cilj istraživanja bio je napraviti pregled i sažetak smjernica regulatornih tijela o prisilnoj razgradnji kao i detaljan vodič o eksperimentalnom provođenju prisilne razgradnje i razvoju stabilitetno-indikativne analitičke metode. MATERIJALI I METODE U ovom teorijskom specijalističkom radu korištena je dostupna znanstvena literatura o prisilnoj razgradnji i pojmovima vezanim uz prisilnu razgradnju. Pregled literature uključuje publicirane znanstvene članke, najnovija izdanja odabranih knjiga, trenutno važeće verzije smjernica regulatornih tijela, kao i razne elektroničke izvore. RASPRAVA Prema ICH smjernicama prisilna razgradnja definirana je kao izloženost ljekovite tvari ili gotovog farmaceutskog proizvoda uvjetima jačim od ubrzanih stabilitetnih uvjeta. I regulatorna tijela i ostala dosad provedena istraživanja naglašavaju važnost provedbe studije o prisilnoj razgradnji zbog mogućnosti predviđanja dugoročne stabilnosti ljekovite tvari i/ili farmaceutskog oblika na temelju dobivenih rezultata. Smjernice regulatornih tijela daju neke opće preporuke o prisilnoj razgradnji, ali ne daju detaljne i jasne upute kako provoditi studiju. Uvjeti za izvođenje prisilne razgradnje obično uključuju izlaganje reprezentativnih uzoraka ljekovite tvari ili farmaceutskog oblika povišenoj temperaturi, vlazi, fotolizi, kiseloj i lužnatoj hidrolizi i oksidaciji. Za hidrolitičke uvjete najčešće se koristi klorovodična ili sumporna kiselina i natrijev ili kalijev hidroksid, koncentracije 0.1-1 mol/L, a za uvjete oksidacije otopina vodikovog peroksida. Za izloženost fotolitičkim uvjetima većina istraživanja se poziva na ICH poglavlje Q1B dok se za procjenu utjecaja temperature i vlage, razgradnja najčešće provodi na temperaturama od 40°C do 80°C i pri 75%RV ili više. Nastali razgradni produkti, koji mogu, ali ne moraju nastati prilikom izloženosti lijeka uobičajenim dugoročnim stabilitetnim uvjetima, nužni su za razvoj stabilitetno-indikativne metode. ZAKLJUČAK U novije vrijeme prisilna razgradnja postala je najvažniji alat u predviđanju dugoročne stabilnosti lijekova. Iz tog razloga studija prisilne razgradnje trebala bi biti sastavni dio razvojnog procesa svakog farmaceutskog proizvoda.OBJECTIVES The aim of this work is to make a summary of all regulatory guidelines and also a detailed guide of the experimental implementation of forced degradation and development of stability indicating analytical method. MATERIALS AND METHODS In this theoretical specialist thesis, available scientific literature on forced degradation study and the terms associated with it, was used. The literature review includes published scientific articles, latest editions of selected books, current versions of the regulatory guidelines as well as various electronic sources. DISCUSSION Both, regulatories and scientific researches emphasize the importance of conducting forced degradation studies for predicting long-term stability of active drug substances and / or finished products. The regulatory agencies give some general recommendations for conducting forced degradation study but they do not give clear and detailed guidance on how to carry out the forced degradation study. Conditions for conducting forced degradation study usually involve exposure of representative drug substance or pharmaceutical form samples to elevated temperature, humidity, photolysis, acidic and basic hydrolysis, and oxidation. For hydrolytic conditions, hydrochloric or sulfuric acid and sodium or potassium hydroxide, with concentrations in range 0.1-1 mol/L are usually used. For oxidation conditions different concentrations of hydrogen peroxide solution are used. For exposure to photolytic conditions most studies are performed according to ICH Q1B, while exposure to temperature and humidity is usually carried out at temperatures from 40 ° C to 80 ° C and 75% RH or more. Obtained degradations products, which are not neccessary formed during long term stability conditions, are most important part of the development of the stability indicating method. CONCLUSION More recently forced degradation has become the most important tool in predicting the long-term stability of the drug. For this reason, forced degradation studies should be an integral part of the development process of each pharmaceutical product