RESUMEN
INTRODUCCIÓN: Se ha estudiado en un modelo experimental y mediante simulación con modelos matemáticos, el efecto de tres fármacos (flecainida, dofetilide y pinacidil) sobre las propiedades electrofisiológicas ventriculares en condiciones basales y en circunstancias tales como la fibrilación ventricular (FV) y la isquemia aguda regional (IAR). MATERIAL Y MÉTODOS: se han utilizado 56 preparaciones de corazón aislado y perfundido de conejo según la técnica de Langendorff. El sistema de registro ha sido mediante placas electrodo situadas en la superficie epicárdica, compuestas bien por 121, 114 o 235 electrodos unipolares según el protocolo experimental. La estimulación se ha realizado mediante un electrodo bipolar de acero inoxidable. Se han realizado tres grupos experimentales para el estudio de cada fármaco. En 11 experimentos se ha estudiado el efecto de 1 μmolar de flecainida sobre las velocidades de conducción ventricular longitudinal (VL) y transversal (VT) con tres intervalos de acoplamiento decrecientes, así como la influencia del intervalo de acoplamiento (IA) en el mismo y el predominio de los efectos del fármaco sobre la VL versus VT. En 17 experimentos se ha estudiado el efecto de 0.5 μmolar de dofetilide sobre los periodos refractarios ventriculares (PR) y sobre la velocidad de conducción ventricular (VC) con cuatro ciclos base diferentes, así como el efecto de concentraciones crecientes de fármaco (1-5-10 μmolar) sobre el patrón fibrilatorio. El patrón fibrilatorio se ha estudiado mediante análisis espectral según la técnica de Welch, mediante análisis en el dominio del tiempo y mediante el estudio de los mapas de activación epicárdicos. En 28 preparaciones se ha estudiado el efecto de 10 μmolar de pinacidil sobre los PR y la inducibilidad de FV en condiciones basales y de isquemia aguda, así como los patrones de activación ventricular de la arritmia en su inicio. El estudio del pinacidil se ha completado con simulación de tejidos unidimensionales y bidimensionales mediante modelos matemáticos modernos basados en las características del potencial de acción y de las corrientes iónicas transmembrana. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: la flecainida acortó significativamente la VL y VT para cada intervalo de acoplamiento estudiado, mostrando mayor efecto conforme se acortó el IA sólo en el caso de la VL. Para IA largos la flecainida afectó más a la VT, efecto que se igualó entre ambas VC para IA cortos. El dofetilide alargó los PR de forma significativa con un efecto inverso dependiente de la frecuencia, sin afectar a la VC. Este efecto se tradujo en una reducción en la complejidad del patrón fibrilatorio en ambos ventrículos, pero de forma mas acusada en el ventrículo derecho. Se produjo el cese de la arritmia únicamente en tres casos. El pinacidil acortó los PR, efecto que quedó encubierto, según los resultados con modelos matemáticos, por un aumento de la refractariedad postrepolarización en condiciones de IAR. El fármaco mostró un efecto protector contra la FV en el minuto 5 de isquemia, efecto que se perdió al analizar el fenómeno globalmente a los 30 minutos de isquemia, donde el pinacidil no mostró efecto protector aunque tampoco aumentó la incidencia de FV con respecto al grupo control. El efecto protector del pinacidil en el minuto 5 de isquemia se relacionó, según los resultados con modelos matemáticos, con la concentración del fármaco utilizada. Los resultados con modelos sugirieron como mecanismo protector del pinacidil, la tendencia del fármaco a producir bloqueos bidireccionales y no unidireccionales, como consecuencia de la reducción de la excitabilidad celular derivada de la fuerte activación de la corriente IKATP en presencia de corrientes de sodio deprimidas por la isquemia.
__________________________________________________________________________________________________INTRODUCTION: The effects of three drugs (flecainide, dofetilide and pinacidil) on ventricular electrophysiological properties were studied in both an experimental model of rabbit heart (perfused Langendorff preparation) and with mathematical simulation models (only for pinacidil). METHODS: in 11 experimental preparations, the effect of flecainide 1 μmol/L on longitudinal and transversal conduction velocity was tested using three different coupling intervals. In 17 preparations, the effect of 0.5 μmol/L dofetilide on conduction velocity and refractoriness was studied using four different cycle lengths, as well as the effects of dofetilide (1, 5 and 10 µmol/L) on ventricular fibrillatory patterns. The effects of 10 µmol/L pinacidil on ventricular refractoriness and on ventricular fibrillation induction in basal conditions and in acute myocardial ischemia were studied using 28 experimental preparations and mathematical models. RESULTS: flecainida decreased both longitudinal and transversal conduction velocity, showing a use-dependent effect only in the case of longitudinal conduction velocity. With short coupling intervals, the effect of flecainida was greater for transversal than for longitudinal conduction velocity. Dofetilide (0.5 µmol/L) caused an increase in ventricular refractoriness in a reverse-use-dependent manner, without affecting ventricular conduction times. Increasing drug concentration from 1 to 10 µmol/L caused a reduction on the complexity of ventricular fibrillation patterns specially on the right ventricle, suppressing the arrhythmia only in three cases. Pinacidil (10 μmol/L) caused a decrease in ventricular refractoriness in basal conditions but not in ischemic conditions, due to an increase of post-repolarization refractoriness in the latter, as suggested by simulation results. Pinacidil showed protection action against ventricular fibrillation in the fifth minute of acute regional ischemia in a concentration dependent manner, due (as suggested by simulation results) to the induction of bidirectional (and not unidirectional) conduction block as a consequence of a reduction in cellular excitability caused by the strong activation of the IK(ATP) current in the presence of an ischemic-depressed sodium current
