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Abstract
Introducción: La carcinogénesis colorrectal es un proceso de múltiples etapas que progresa desde el tejido normal a adenoma y finalmente carcinoma. Se ha relacionado a la clusterina (CLU), una glicoproteína heterodimérica ampliamente distribuida en el organismo de los mamíferos, con la supervivencia celular, la respuesta al estrés y la resistencia a los tratamientos antineoplásicos. De hecho, existen terapias anti-CLU con oliglonucleótidos antisentido capaces de potenciar la apoptosis inducida por los citotóxicos convencionales. Sin embargo, la evidencia disponible sobre la participación de CLU en la progresión tumoral del colon es limitada y poco sabemos acerca de su valor pronóstico en el cáncer colorrectal (CCR). Además, el papel que juega la apoptosis en esta secuencia de carcinogénesis colorrectal no ha sido completamente clarificado, y los trabajos que han investigado la relación entre la actividad apoptótica y la supervivencia de los pacientes con CCR han arrojado resultados, hasta la fecha, contradictorios.
Objetivos: Los objetivos del estudio fueron estudiar la relación de CLU con la carcinogénesis y la progresión tumoral del CCR, así como su significado pronóstico, analizando el impacto de la expresión de CLU en la supervivencia de los pacientes con CCR. Asimismo, se quiso determinar la influencia de la actividad apoptótica en la carcinogénesis y el pronóstico del CCR.
Material y Métodos: Examinamos las muestras de 103 CCRs resecados en el Hospital Costa del Sol, 31 adenomas y 20 epitelios normales. CLU se determinó mediante inmunohistoquímica, usando un anticuerpo monoclonal anti-cadena α (Upstate-Millipore, Watford, Inglaterra). La expresión de CLU fue considerada negativa (CLU-) si no se observaba tinción y positiva (CLU+) cuando >10% de células resultaban teñidas. Para la detección de la apoptosis. se llevó a cabo el ensayo TUNEL. La media de porcentaje apoptótico (1%, rango 0-6%) fue el punto de corte empleado para los estudios de supervivencia. La estimación de la supervivencia se hizo mediante el método de Kaplan-Meier y usamos la regresión de Cox para el análisis multivariante (nivel de significación estadística p<0.05). La mediana de seguimiento fue 54 meses. La mediana de edad fue 70 años (rango 45-91) y la distribución por estadios: I (15%), II (48%), III (23%) y IV (14%).
Resultados: Las células epiteliales del tejido normal fueron CLU-. En cambio el 16% (5/31) de los adenomas fue CLU+ y este porcentaje se incrementó en los CCRs (30%, 31/103). Las recidivas fueron más frecuentes en los tumores CLU+ (61%,19/31) que en los CLU- (37%, 27/72) y la expresión de CLU se asoció significativamente con una menor supervivencia libre de progresión (SLP) (SLP a 5 años: 35 ± 9% vs 57 ± 7%; p 0.03). En el análisis multivariante, CLU (HR=2.01, IC 95% 1.03-3.90) y el estadio TNM (HR=2.20; IC 95% 1.13-4.29) fueron factores pronósticos independentes para la SLP. Encontramos un índice apoptótico (IA) mayor en los CCRs (1.09 ± 0.13) que en los adenomas (0.38 ± 0.23, p=0.059) y significativamente mayor que en el epitelio normal (0.06 ± 0.04, p=0.001). El estadio IV mostró un IA superior en comparación con otros estadios (p=0.017). El IA alto se asoció con una menor SLP (SLP a 5 años: 28.5 ± 9.6% vs 61.8 ± 8.1%; p<0.05) y supervivencia global (SG) (SG a 5 años: 43.7 ± 11.9% vs 74.6 ± 8.8%; p <0.05). En el análisis multivariante, el IA (HR=2.18, IC 95% 1.08-4.37) y el estadio TNM (HR=2.41, 95% CI 1.20-4.85) resultaron factores pronósticos independientes para la SG.
Conclusiones: Tanto CLU como la actividad apoptótica aumentan progresivamente a lo largo de la secuencia mucosa sana-adenoma-carcinoma, lo que sugiere un papel relevante en la carcinogénesis colorrectal. La sobreexpresión de CLU se asocia con un peor pronóstico de los pacientes con CCR, por lo que nos permite identificar a pacientes con tumores de comportamiento más agresivo. Un IA elevado se asocia también con una mayor agresividad tumoral y una peor supervivencia del CCR
